Hey guys，使用透明质酸（HA）填充剂进行审美处理已变得普遍，但填充过度、分布不均和血管栓塞等并发症可能需要采取纠正干预措施。本研究的主要目的是评价透明质酸酶在临床环境中溶解HA填充剂的有效性，并为其最佳使用制定指导原则。具体而言，本研究的重点是透明质酸酶如何与不同类型的HA填充剂相互作用，有效溶解所需的浓度，以及其最佳使用技术。
在治疗中使用的HA填充剂是交联的，这一过程改变了它们的降解行为，使它们能够长时间地保持在体内的形态。交联程度因产品而异，影响填充剂的持续时间及其对透明质酸酶的反应。在临床实践中，HA填充剂的维持时间受注射深度和位置的影响，由于深层组织中天然透明质酸酶浓度较低，在骨膜附近填充剂的维持时间一般较长。
透明质酸酶是一种在并发症发生时溶解HA填充剂的酶。本研究旨在研究透明质酸酶的药代动力学及其对单相和双相HA填充剂的溶解作用。透明质酸酶的分子分解是通过对1，4和1，3糖苷键的水解来实现的，这种水解将填充剂减少为最终排出的较小的碎片。了解透明质酸酶如何在不同的临床情况下工作，将有助于改进其在处理填充剂相关并发症中的应用。
虽然透明质酸酶的一些药效学方面已经很好的了解，例如它在皮下组织中的半导体维持时间短（~30分钟），在血液中的维持时间更短（~2分钟），但还需要更多的研究来确定它在注射后的作用最后多久，以及如何在各种临床情况下最好地使用。本研究旨在更清晰地了解这种酶在治疗HA填充剂并发症中的作用，为临床医生提供关于剂量、应用技术和影响其疗效的因素的见解。
本研究既涉及体内实验，也涉及体外实验，目的是评价透明质酸酶溶解HA填充剂的效果。本实验旨在评估透明质酸酶活性的持续时间，以及其在双相填充剂和单相填充剂之间的有效性差异。此外，还进行了生理盐水的对照研究，以比较填充剂的自然溶解度.体内成分涉及动物模型，而体外成分则侧重于填充剂的溶解和水化。
一般方法
通过在2-4毫升盐水中稀释1500单位，分别生成75单位/0.1毫升和37.5单位/0.1毫升的溶液，在不同浓度下制备透明质酸酶。实验中提取了双相（雷丁烷利多卡因）和单相填充剂的等质量（0.125毫升）。应用透明质酸酶有两种方法：
表面应用：
将透明质酸酶溶液应用于填充剂表面。
直接注射：
透明质酸酶被注入填充剂中以提高降解（图）。
图 1：用300IU透明质酸酶降解填充剂质量的两种方法的比较。"滴下技术"以透明质酸酶溶液包围填充剂，而"注入技术"渗透填充剂的内部质量。
体外研究检测了填充剂在不同透明质酸酶浓度下的溶解情况，而体内研究确定了组织中透明质酸酶活性的持续时间。
测定透明质酸酶活性持续时间的动物实验
为了评估生物组织中透明质酸酶活性的持续时间，用小鼠进行了体内实验。在每只小鼠的皮肤下注入0.2毫升的HA填充剂，然后给小鼠注射600IU的透明质酸酶来降解填充剂。然后在首次注射透明质酸酶后30分钟、1、3、6、12、24小时和2、4、7和14天的间隔时间内重新注入HA填充剂。每隔一段时间采集组织样本，以评估透明质酸酶对回注填充剂的影响（图2）。
图 2：透明质酸（HA）填充剂在血管内的降解过程，是透明质酸酶溶液在血管周围空间浸润的结果。
动物实验结果
注射30分钟内透明质酸酶活性明显降低。后期回注填充剂基本上不受残余透明质酸酶的影响，表明酶的活性窗口是短期的。提示及时注射透明质酸酶对于在临床环境中降解HA填充剂至关重要。
双相和单相填充剂的体外溶解试验
用不同浓度的透明质酸酶对双相和单相HA填充剂的溶解度进行了体外实验评价。双相HA填充剂分为等量质量（0.125毫升），经五种不同的透明质酸酶浓度（112，187.5，300，375和450单位）处理。长期监测水化和溶解率（图3）。为了评估粒径对溶解度的影响，还测试了不同粒径的双相填充剂（图 4）。
图 3：不同浓度透明质酸酶处理的双相HA填充剂的水化和溶解
图 4：双相HA填充剂不同粒径的透明质酸酶暴露前后水化过程的比较
单相填充剂的交联程度较高，也受到类似的处理。他们接触了375单位透明质酸酶，稀释在2或4毫升盐水中，以比较溶解过程（图5 ）。比较了表面和直接注射两种应用技术的效果（图1）。
图 5：不同浓度透明质酸酶处理的单相HA填充剂的水化和溶解
双相和单相填充剂体外溶解的结果
对于双相填充剂，低浓度透明质酸酶（112-187.5单位）不足以完全溶解。然而，浓度较高（300-450单位）导致水化和溶解更快，特别是当透明质酸酶直接注入填充剂团时。当施用600~750单位透明质酸酶时，观察到1~2小时内完全溶解（图 6 ）。颗粒尺寸较大的双相填充剂需要更多时间溶解（图 4 ）。
图 6：不同浓度透明质酸酶溶液处理的双相HA填充剂的水化过程
对于交联度较高的单相填充剂，有效溶解需要较高的浓度和较长的接触时间。透明质酸酶的表面应用效果较差，而直接注入填充剂会加速水化和分解（图7 和 8 ）。与双相填充剂相比，单相填充剂需要较高剂量的透明质酸酶，且需要较长时间才能分解（图 9 ）。
图 7：接触2毫升稀释透明质酸酶溶液前后不同程度交联的单相HA填充剂水化过程的比较。
图 8：接触4毫升稀释透明质酸酶溶液前后不同程度交联的单相HA填充剂水化过程的比较。
图 9：同家公司的单相HA填充剂在10分钟和1小时接触4毫升稀释透明质酸酶溶液前后的水化过程比较
生理盐水对照研究
通过对照研究，确定生理盐水是否能对HA填充剂进行水化或降解。在本实验中，将1毫升盐水注入0.5毫升的双相和单相填充剂中，以比较没有透明质酸酶的水化过程（图10 ）。
图 10：生理盐水注射前后单相和双相HA填充剂水化过程的比较
生理盐水对照研究的结果
对照研究表明，单生理盐水不会导致双相或单相填充剂的溶解。在双相填充剂中，盐水渗透到填充剂中，引起了一些结构性塌陷，但没有发生真正的降解。在单相填充剂中，盐水没有有效渗透结构，使填充剂大部分完好无损。这表明，虽然盐水可以使填充剂颗粒水合，但在溶解它们方面是无效的（如图11所示）。
图 11：透明质酸的分子结构及透明质酸酶分解成葡萄糖酸和N-乙酰-D-葡萄糖胺的部位。
溶解性实验的解释
实验结果表明，直接注入填充剂团内时，透明质酸酶是最有效的。双相填充剂对低浓度透明质酸酶的反应更快，而单相填充剂的交联度更高，接触时间更长。临床上，透明质酸酶的剂量和技术应根据填充剂的具体类型和情况进行调整，以优化效果。
透明质酸酶对双相和单相填充剂的鉴别作用是临床实践中的重要考虑因素。本研究表明，这些填充剂之间的结构差异显著影响酶的有效性。双相填充剂，结构上较少内聚力，颗粒状较多，溶解速度较快，透明质酸酶浓度较低。另一方面，单相填充剂的特点是其结构更光滑、更有凝聚力，需要更高的浓度和更长的接触时间才能有效溶解。这一区别在紧急情况下尤其重要，例如填充剂注射引起的血管并发症，在这种情况下，快速填充剂溶解可防止组织坏死。
了解使用的特定HA填充剂的性质是临床医师优化透明质酸酶治疗的必要条件。我们的结果表明，对于双相填充剂，大约500单位每1毫升填充剂一般是足够的有效溶解。相比之下，由于单相填充剂的交联程度较高，其每1毫升通常最多需要750个单位，而且可能受益于多次注射和按摩技术，以促进溶解过程。这些研究结果与现有文献一致，说明不同填充剂对酶分解反应率。
一个关键的发现是注射技术的重要性。该研究强调，直接向填充剂中注入透明质酸酶比仅在表面应用效果更好。这种方法使酶能够更有效地渗透填充剂，加速水化过程，并导致更完整的溶解。因此，临床医生应优先考虑直接注射技术，特别是单相填充剂，在这种情况下，仅表面应用可能是不够的。
尽管这种酶有疗效，但是考虑过敏反应的可能性还是很重要的。透明质酸酶，特别是在高剂量使用时，会引起过敏反应。临床医生应该有抗组胺剂和皮质类固醇随时可以处理任何不良反应。对有过敏病史的患者可能需要进行预处理。此外，小心的剂量校准对平衡有效溶解性和尽量减少风险至关重要。
透明质酸酶应用之间的间隔也应适合个别患者的需要。血管栓塞症中，由于血液中透明质酸酶的半导体维持时间较短，可能需要反复注射。在这些情况下，及时和充分的剂量是至关重要的，并进行密切监测，以确保填充剂完全溶解，并恢复血液流动。这项研究支持使用600-750单位透明质酸酶治疗血管损害的建议，以及持续监测潜在不良后果的建议。
这项研究的一个局限是体外实验设置，它没有完全复制体内条件的复杂性。透明质酸酶和平板上的HA填充剂之间的临时接触可能不能解释生物组织中发生的持续的酶相互作用。此外，短的实验时间为1h与临床证据表明透明质酸酶的作用可持续48h后。未来的研究应探索更长的观察期和更复杂的体内模型，以更好地理解透明质酸酶的长期效应。
临床医生也必须考虑并发症的处理，如结节和肉芽肿。研究结果表明，将透明质酸酶直接注入结节，可能与皮质类固醇和强有力的按摩相结合，可以帮助溶解更硬的填充剂沉积。这种技术对于治疗延迟的炎症反应或填充剂的过度矫正可能特别有用。
总体而言，本研究强调了理解双相和单相填充剂之间的差异的重要性，以及针对具体临床情况定制透明质酸酶浓度、应用技术和后续护理的必要性。本研究结果提供了证据，透明质酸酶是非常有效的缓解并发症从HA填充剂注射，前提是适当的技术，浓度，和预防措施。
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参考文献
1. Hong GW， Hu H， Wan J， Chang K， Park Y， Vitale M， Damiani G， Yi KH. How Should We Use Hyaluronidase for Dissolving Hyaluronic Acid Fillers? J Cosmet Dermatol. 2025 Jan;24（1）：e16783. doi：10.1111/jocd.16783. PMID：39811886; PMCID：PMC11733830.
