PROTACs是一种异双功能分子，分子的一端连接结合靶蛋白的配体，一端连接E3连接酶的配体，中间通过合适的Linker相连。简单点说，通过PROTACs分子诱导酶去降解蛋白质（生物都学过，酶对蛋白质具有特异性）。好了，这种偏生物的东西我们不要深入了~~咱们今天的重点是介绍国内很多客户专注的CABN类分子（PROTACs的一种），他们基本具有如下母核结构：
以上CABN的合成基本路径如下：
在日常工作中，CRO或者CDMO公司经常面临要给客户高通量交付一系列CABN类衍生物，即通过芳基卤代物去偶联各种片段，去测其活性。对于合成工作者，无非就是要做芳基卤代物的C-C,C-N,C-O键的构建。既然如此，这一期我觉得可以把这类反应做个小结，让CRO公司工作的小伙伴少走弯路，美美哒~
1，C-C bond
C-C键的构建，实验室用最多的是Suzuki-coupling, Sonaogashir-coupling, Heck-coupling等经典偶联。小编就着查全查细原则，花了不少时间调研文献，发现除了Suzuki偶联有时候会遇到小问题，其他偶联条件基本相同。所以小编建议读者如果遇到Suzuki收率低等问题的时候不妨也改变一下条件：试试NaOH/Cy2NMe双碱条件。
由于小编对这类分子研究的比较多，我必须强调一下：我们合成的这类CABN在送LCMS时候，最好不要碰到碱性体系（尤其是羟基负离子），容易发生开环。我注意到很多文献的后处理都是反应体系用酸洗了一下，甚至有些文献特别强调送MS时候加入5%的乙酸到MS瓶里面。
所以反应的检测和后处理有时候是反应成功与否的关键，不关注小编，就有可能好的反应被你直接给扔了~~哈哈，开个玩笑。
以上说的都是SP2-SP2的C-C构建，对于这类分子SP2-SP3的构建，我们又如何构建？关注过小编的可能知道，我前一篇文献介绍了Ni/Mn实现了芳基卤代物和烷基卤代物的直接偶联，值得注意的是，Ni/Zn双金属催化体系也有很好的效果。但是这类还原coupling有时候条件剧烈，底物不适合，这样的话，我们就要借助于Ni/Ir光催化反应（在小编眼里，只要反应是亲核试剂和亲电试剂的反应，都可以去做光催化，光催化就是转移电子的作用，以后有空我来讲一下小编眼里的光催化）。
小编圈出来的部分烷基链，如果不熟悉这类SP2-SP3的C-C键构建，设计路线的时候是不是得走不少弯路？
2，C-N bond
芳环C-N键的构建我们想到最多的是SN-Ar反应和Buchwald反应或者就是芳基胺的还原胺化，看你C-N键怎么断~~对于CABN-1，利用强拉电子效应，我们弄个F，但是CABN-2，拉电子不强烈的时候，我们只能寻求Buchwald的帮助。
欧洲化学上对于此类Buchwald反应做了专门介绍，估计不少公众号也涉猎过这个。这类CABN的Buchwald反应，你如果用常规催化剂,基本不反应。利用特殊催化剂Pd-PEPPSI类催化剂，各种烷基胺都可以拿到不错的收率。小编也查了一下这个催化剂的制备，别被结构吓到了，直接PdCl2和氯吡啶/carbene去络合，一步的事情~
2，C-O bond
对于CABN类分子的C-O键构建，CABN-1类分子同样你可以将醇变为钾盐，然后去做SN-Ar取代反应。对于CABN-2类分子，很多人说想做Ullman反应或者用酚去取代，我只能说，Ullman反应没那么容易做。尤其当你的醇是手性的时候，想要保持手性，就基本需要用手性醇去和芳基做偶联，在这里，强生公司有1篇专利，用的是Ir/Ni体系的光催化反应，这个反应我强烈推荐去做，因为小编团队完成过几十克的交付量。
对于这一类光催化反应，有2个体会可以分享：1）底物上NH需要保护起来，收率明显提高，可以SEM或者PMB保护。其实光催化反应很多时候都不能有活泼H，如果交货化合物上有活泼H，只有2个策略，保护基或者寻求官能团转化；2）别看反应条件加料多，其实反应十分高效，收率很高，只要你不要忘了加啥，反应都不会有问题。
