作者：张水兴
通信作者：张水兴，Email：shui7515@126.com
全球近一半鼻咽癌发生在我国，其易向周围浸润生长，可经淋巴及血行转移，晚期患者预后差 ［ 1 ］ 。尽管在临床工作中，基于人眼视觉的图像分析仍是鼻咽癌诊断和评估的主要方式，但受限于图像的组织分辨力和鼻咽部复杂的解剖结构，容易低估肿瘤范围以及与治疗后改变混淆 ［ 2 ］ ；同时，过度依赖于阅片医师的经验，造成影像评估的一致性低；而且，人眼缺少对图像高维度特征的识别能力，限制了其对医学图像的进一步分析和总结。总之，传统的基于视觉的图像分析已逐渐无法完全适应鼻咽癌精准个性化诊疗的要求。
在此，笔者提出“定量影像学”的概念，即应用功能、分子影像等技术量化疾病的细胞、分子层面的生物学信息，以及利用人工智能技术从影像图像中高通量提取高维度定量影像特征，提供客观、准确及可重复的数字化影像生物标志物，用于疾病精准诊断、疗效评估及预后监测等诊疗全过程。定量影像学是结构、功能及分子影像深度融入临床实践的必由之路，同时借由与其他模态、多尺度的数字化信息互联及深度融合，使得鼻咽癌患者的精准、高效个体化分层及治疗决策成为可能，最终提升患者预后与生存质量。
自1953年9月创刊以来，《中华放射学杂志》一直是国内放射学学术交流的顶级平台，见证着定量影像成像及图像分析技术的不断革新，也见证着定量影像学在推动鼻咽癌诊断、评估、治疗引导及监测不断发展的历程。早在1954年，《中华放射学杂志》就刊登了由著名放射治疗学家刘泰福教授撰写的鼻咽恶性肿瘤临床观察性研究 ［ 3 ］ ，是国内该领域的首批研究之一。1964年刊登了来自著名放射学家魏大藻教授的国内首篇关于鼻咽腔造影术应用在鼻咽癌等鼻咽部疾病的研究论著，文中附上了50例正常成人鼻咽腔结构量化测值以供比对，是定量影像学思想用于鼻咽癌评估的最早实践 ［ 4 ］ 。到了80年代初，本刊发表的一系列关于鼻咽癌放射治疗剂量分布定量测定和计算的研究 ［ 5 , 6 , 7 ］ ，标志着我国鼻咽癌放疗从粗放到精准的转变。随着CT和MRI在国内普及，1987年刊登的《鼻咽的CT检查》在国内首次系统性描述了鼻咽癌的CT表现 ［ 8 ］ ，1990年刊登的《鼻咽癌放疗后放射性脑病的CT分析》首次阐述了CT在诊断鼻咽癌放疗后放射性脑病的价值 ［ 9 ］ 。1992年刊登的《鼻咽癌的磁共振成像评价》则是首篇系统地探讨了鼻咽癌MRI表现的研究性论著 ［ 10 ］ 。CT和MRI迅速取代了X线检查成为用于鼻咽癌影像学评估的一线影像学检查手段。而近10年，定量多参数MRI技术涌现，包括MRS、DWI、体素内不相干运动（intravoxel incoherent motion，IVIM）成像、动脉自旋标记（arterial spin labeling，ASL）成像等 ［ 11 , 12 , 13 , 14 ］ 。这些新技术提供量化的肿瘤生物学和代谢信息，成为放射学推动鼻咽癌精准诊治的新力量。而《中华放射学杂志》对这些新技术在鼻咽癌领域的高水平交流和推广起到了至关重要的作用。
一、结构影像中的鼻咽癌定量影像学
结构影像是鼻咽癌影像评估的主要工具，常规MRI因较高的软组织分辨力取代CT成为鼻咽癌首选的检查手段 ［ 15 ］ 。尽管定量影像学在鼻咽癌临床诊疗指南中鲜有体现，然而，大量研究已显示在结构图像中对鼻咽癌的定量测量能够更加准确地对肿瘤进行分期及预后判断。
对于肿瘤本身，肿瘤总体积已被证实是鼻咽癌患者预后的重要影响因素 ［ 16 ］ ，使用自动分割算法可以明显节省肿瘤勾画的人力成本并提高稳定性 ［ 17 ］ 。近期研究显示，放疗后肿瘤体积及体积退缩率与局部晚期鼻咽癌放疗局部控制率明显相关，甚至优于T分期 ［ 18 ］ 。对于转移性淋巴结，单侧或双侧咽后淋巴结长径>6 mm可作为转移的评估指标并与鼻咽癌预后相关 ［ 19 ］ ，已写入最新的鼻咽癌诊疗规范 ［ 15 ］ ；MRI阳性淋巴结的数量也是患者生存期的独立预测因素 ［ 20 ］ 。此外，Zhang等 ［ 21 ］ 通过对颈部转移淋巴结与周围结构的距离和角度进行量化表征，实现了比传统N分期更好的预后分层能力。另有证据显示颈部淋巴结坏死与鼻咽癌预后及诱导化疗获益相关 ［ 22 ］ ，Bin等 ［ 23 ］ 则通过量化计算颈部淋巴结坏死比率对患者生存期进行分层。另外，计算机定量的鼻咽癌肿瘤负荷及转移淋巴结密度被发现与肿瘤远处转移及治疗失败相关，是鼻咽癌的独立预后因素 ［ 20 ， 24 ］ 。针对鼻咽癌的远处转移，最新研究发现将伴有1~3个转移病灶且未累及肝脏的患者与伴有>3个转移病灶或累及肝脏者分别划为M1a及M1b期，能够进一步改善患者的风险分层以指导治疗 ［ 25 ］ 。张水兴教授团队发现MRI图像上测量的鼻咽癌患者低肌肉指数与较短的总生存期和无进展生存期显著相关，同时研究结果表明肌少症患者可能无法从诱导化疗中获益 ［ 26 ］ 。
对肿瘤结构特征的量化分析无需先进的设备，操作简单，临床转化及培训普及难度低，经过充分验证的成果有望在不久的将来逐步完善鼻咽癌的临床规范，让更多患者获益。
二、功能成像驱动的鼻咽癌定量影像学
尽管量化测量能够达到更加客观、准确的肿瘤描述及评价，但结构图像终究无法显示肿瘤组织、细胞尺度的功能代谢信息，如血流灌注、水分子扩散等，这些信息与鼻咽癌的发展及治疗抵抗密切相关。使用先进的功能成像技术如扩散成像、灌注成像技术，通过计算定量/半定量的参数图对肿瘤功能代谢信息进行数值化映射，能够实现精准、客观的影像学分析。
早在2001年，DWI参数ADC值及动态对比增强（dynamic contrast enhancement，DCE）参数相对脑血容量（relative cerebral blood volume，rCBV）已被应用于鼻咽癌患者放射性脑病的评估 ［ 27 ］ ，随后多种灌注成像技术如CT灌注 ［ 28 ］ 、DCE-MRI ［ 29 , 30 ］ 、ASL ［ 31 , 32 ］ 及扩散成像技术如DWI ［ 33 , 34 ］ 、扩散峰度成像 ［ 35 ］ 、体内水扩散异质性MRI ［ 36 ］ 等应用于鼻咽癌的鉴别诊断、预后评估及治疗反应的预测，取得良好应用效果。而扩散张量成像参数能够敏感检测鼻咽癌患者的放疗相关脑损伤 ［ 37 ］ 。另外在鼻咽癌放疗计划期间，ADC值以及DCE参数肿瘤血容量（tumoral blood volume，TBV）可以辅助进行剂量分布针对性的优化及局部加强，相对于传统调强放疗，能降低放疗局部失败率，延长患者无病生存期，且不会增加严重毒性反应 ［ 38 , 39 ］ 。
IVIM成像属于扩散成像技术，可以无创地同时对扩散和灌注效应进行单独的定量提取，使其成为最具潜力的鼻咽癌功能成像技术之一 ［ 40 ］ 。张水兴教授团队最早将IVIM应用于鼻咽癌研究，不仅在鼻咽癌患者中验证了IVIM提供的定量灌注信息与DCE灌注参数间的相关性 ［ 41 ］ ，还验证了IVIM对鼻咽癌与良性腺样体肥大及炎性增生的鉴别能力 ［ 40 ， 42 ］ ，并发现IVIM参数在识别颈部淋巴结转移时明显优于ADC值 ［ 43 ］ 。其后的研究也显示IVIM可以用于预测鼻咽癌治疗效果和不良反应 ［ 44 , 45 , 46 ］ ，以及肿瘤复发与治疗后纤维化的鉴别 ［ 47 ］ 。
尽管功能成像技术在鼻咽部病变成像中可能会出现磁化率伪影及吞咽运动相关伪影使其临床转化受到限制 ［ 40 ］ ，但其在鼻咽癌组织功能代谢信息的定量显示及分析上具有绝对的优势。针对功能成像技术的进一步改进，减少伪影并提高图像质量，有望促进其在鼻咽癌临床路径中的常规化使用。
三、分子影像引领的鼻咽癌定量影像学
分子影像技术的发展为实现细胞分子水平鼻咽癌精准定量带来了新机遇。分子影像技术通过对内源或外源的特定分子进行标记，能够在体、动态、实时地定量生物分子事件。随着靶向治疗及免疫治疗成为局部晚期鼻咽癌患者新的治疗方案，分子成像驱动的定量影像学有望实现对鼻咽癌关键靶点的特异性追踪和精准评估，辅助个性化的治疗决策。
PET是目前临床中应用最广泛的分子影像技术，其靶向成像核心来源于肿瘤特异性摄取的核素示踪剂，通过测量标准摄取值、代谢肿瘤体积、总病变糖酵解及异质性指数等能够对肿瘤核素摄取特征进行定量化分析，而与CT乃至MRI的一体化集成（PET-CT及PET-MRI）克服了其缺乏结构信息的缺陷 ［ 48 ］ 。研究显示 18F-FDG PET-CT定量参数在识别鼻咽癌淋巴结转移及判断鼻咽癌治疗后复发上明显优于结构MRI ［ 49 , 50 ］ ，能够预测初诊局部晚期鼻咽癌患者总生存期 ［ 51 ］ 、治疗反应 ［ 52 ］ 、局部失败 ［ 53 ］ 和远处转移 ［ 54 ］ ，整合临床基线和 18F-FDG PET-CT定量参数的列线图能够准确预测复发鼻咽癌患者的总生存期和无进展生存期 ［ 55 ］ 。另有研究显示 18F-FDG PET-CT标准摄取值与肿瘤细胞PD-L1表达呈正相关，或许能够成为免疫治疗的影像标志物 ［ 56 ］ 。此外，一些基于最新示踪剂的初步研究也显示了PET在鼻咽癌分子定量影像学上的潜能，如 68Ga-FAPI的PET显像在鼻咽癌侵犯范围界定、远端可疑转移灶及肿瘤复发的检测上已显示出一定的优势 ［ 57 , 58 ］ 。
近年来，基于MRI的鼻咽癌分子定量成像也逐渐进入视野。酰胺质子转移（amide proton transfer，APT）加权成像是新型内源性化学交换饱和转移（chemical exchange saturation transfer，CEST）成像技术的一种，通过检测酰胺质子与自由水质子交换时水的信号变化来反映组织蛋白质多肽及酸碱度的变化 ［ 59 ］ 。有研究显示APT成像是鼻咽癌生存率的潜在影像标志物，APT直方图参数是鼻咽癌患者无远处转移生存期和无病生存期的独立预测因素 ［ 60 ］ 。另一项研究则显示基于3D快速自旋回波CEST成像获得的不对称性磁化转移率在预测放化疗后鼻咽癌患者的短期疗效上优于APT值和ADC值 ［ 61 ］ 。尽管是较为初步的研究，但相较基于放射性核素的分子定量影像学，基于MRI的分子成像技术在安全性上有明显的优势。另外，基于特异性MRI对比剂或MRS技术的分子影像学技术亦是鼻咽癌MRI定量影像学有潜力的方向。
张水兴教授团队在鼻咽癌分子定量成像领域做了大量开创性的工作，主要专注于医工多学科深度融合的肿瘤乏氧分子靶向成像。该团队成功开发了特异性靶向碳酸酐酶Ⅸ（carbonic anhydrase Ⅸ，CAⅨ）的小分子探针（CAⅨ-800），采用激发荧光断层-计算机断层扫描和多光谱光声断层扫描的多模态融合成像技术，配套研发了基于深度学习-域变换网络构建的信号域到图像域转换模型，用于高效的光、磁、声信号到图像一步式融合，在小鼠原位肿瘤模型中首次实现了鼻咽癌乏氧的三维定量精准评估，同时实现高效靶向放化疗一体化 ［ 62 ］ ；其后又借助CAⅨ-800靶向，光声/超声成像系统成功识别了转移性小鼠模型中的隐匿性淋巴结转移和结外侵犯，较常规超声与MRI有明显的优势 ［ 63 ］ ，具有很好的临床转化前景。另外该团队又开发了一种靶向HER2/SR-BI双靶点探针，并将光学和光声双模态扫描集成在术中图像引导系统中，实现了对活体小鼠鼻咽癌的靶向引导下切除，有望在未来用于术中描绘复发鼻咽癌病灶以引导挽救性手术治疗 ［ 64 ］ 。该团队一系列原创性工作获得了国内国外同行专家的高度认可，充分肯定了其通过标记乏氧特异性分子实现鼻咽癌乏氧可视化技术路径的开拓性工作，该技术将极大推动肿瘤乏氧的基础研究及靶向乏氧药物研发的进程 ［ 65 , 66 ］ 。分子定量成像技术的变革和发展，不仅依赖于成像新技术新方法的设计和研发，更依赖于成像设备的创新和突破。得益于该团队在乏氧成像领域的深耕细作，以鼻咽癌为主要研究病种的首个乏氧定量成像设备获得国家重大科研仪器研制项目支持，并已取得初步进展。该设备有望突破现有成像技术在乏氧领域的检测瓶颈，提高肿瘤乏氧在体定量的灵敏度和精准度。
对鼻咽癌乏氧微环境的深入分析及医工多学科的深度融合，推动了新型影像技术和靶向探针的开发，分子定量影像学显示出广阔的发展空间，必将在鼻咽癌的个性化治疗决策上大放异彩。
四、人工智能加速定量影像学深入发展
近年呈爆发式发展的医学影像人工智能，能够高通量地从影像图像中提取定量、高维特征，对肿瘤影像表型进行数字化刻画，是定量影像学的重要实现形式。
张水兴教授团队在鼻咽癌的人工智能定量影像学领域较早开展了系列工作 ［ 67 ］ 。通过将MRI影像组学标志物与EB病毒微生物指标、放疗参数等临床数据联合构建的鼻咽癌预后、远处转移及局部复发预测模型，预测准确度超过传统临床模型48% ［ 68 , 69 , 70 , 71 , 72 ］ 。而联合MRI及多种临床信息的深度学习模型能够区分不同风险组的患者面对同步放化疗与诱导化疗+同步放化疗的疗效差异，从而指导治疗决策 ［ 73 ］ 。该团队也构建了基于MRI影像组学技术的鼻咽癌放射性脑病预警模型，将鼻咽癌放射性脑病预测准确度提高至83%，协助个体化放疗剂量控制策略 ［ 74 ］ 。该系列研究为鼻咽癌精准的临床诊疗决策提供了有力的证据 ［ 45 ］ ，研究中倡导的多参数MRI影像组学被认为可与基因研究手段相媲美 ［ 75 ］ ，研究成果被写入 Lancet鼻咽癌专家共识 ［ 1 ］ 、中国临床肿瘤学会和美国临床肿瘤学会鼻咽癌治疗联合指南 ［ 76 ］ 及《鼻咽癌标志物临床应用专家共识》 ［ 77 ］ 。另外，基于人工智能构建的结构、功能、分子多模态影像预测模型，相比单模态能更好地对鼻咽癌患者进行预后分层及治疗获益判断 ［ 51 ， 78 , 79 ］ 。最近，得益于人工智能算法的持续发展，影像学图像与病理学图像以及临床信息等多尺度、多模态互补信息能够高度整合用于进一步提升对鼻咽癌的预后评估能力 ［ 80 ］ 。
另外，除鼻咽癌的定量影像学分析外，人工智能技术可对鼻咽癌影像进行数字化处理。如影像人工智能可在放疗规划中实现快速、低成本的鼻咽癌肿瘤靶区以及危及器官的自动化分割及自动化更新 ［ 81 ］ 。而通过从MRI到虚拟CT的定量化合成，能够获得单独结构MRI所不能提供的电子密度信息用于精确放疗剂量计算，促进了MRI引导的自适应放射治疗技术的临床转化 ［ 82 ］ 。
人工智能技术联合结构图像、功能成像、分子成像等多模态定量影像技术，能够极致发挥定量影像学客观、精准而稳定的优势，有望为鼻咽癌临床诊疗流程带来重大变革。
五、未来展望：鼻咽癌数字孪生
多模态定量成像技术的发展允许了对鼻咽癌多维度、精细的活体观察，而人工智能技术使得从海量多模态影像中高效提取量化特征变得容易，并远远超越了人工的限制。尽管不少定量影像学研究已经显示了基于多模态影像的人工智能模型在鼻咽癌患者精准分层及治疗决策中的有效性，然而往往只针对特定、有限的条件进行疾病的预测，难以在多变的临床环境中精确指导诊治决策。医学数字孪生是一个崭新的概念，可以理解为对人体生物学的个性化虚拟表征，通过对医学多模态数据的多尺度建模，实现对个人健康轨迹的动态预测、潜在治疗策略的模拟和虚拟监测 ［ 83 ］ 。定量影像学对疾病无创而全方位地定量化表示及分析，以及与其他数字化医疗数据的天然适配，使其成为医疗数字孪生系统的关键组成部分。通过构建鼻咽癌数字孪生系统，实现鼻咽癌诊治全链条的精准模拟和预测，有望真正达到鼻咽癌的数智化、个体化精准诊疗。
参考文献（略）
