作者：姚振威 冯晓源
通信作者：冯晓源，Email：xyfeng@fudan.edu.cn
胶质瘤起源于神经干细胞或神经前体细胞，是颅内最常见的原发肿瘤。根据2016至2020年美国中央脑肿瘤登记处数据，胶质瘤的年均患病率约为4.62/10万 ［ 1 ］ 。除电离辐射外，胶质瘤无明确诱因，患者的症状、体征与肿瘤部位相关。MRI是胶质瘤诊疗中最重要的检查方法，其对胶质瘤的诊断和治疗效果评估具有重要意义。手术切除辅以放疗和替莫唑胺化疗是胶质瘤的一线治疗方法 ［ 2 ］ ，新方法如靶向治疗和免疫治疗也逐渐在临床应用 ［ 3 , 4 , 5 , 6 ］ 。目前胶质瘤患者的预后并不乐观，恶性胶质瘤的不良预后除与手术无法彻底切除、浸润或播散的病灶容易复发、放化疗抵抗、靶向或免疫治疗无效等有关外，最新研究发现其不良预后与肿瘤重塑神经环路相关 ［ 7 , 8 ］ 。
《中华放射学杂志》创刊70年以来，中枢神经系统放射学刊登内容从最初的X线解剖成像，逐渐过渡到CT成像，再到MRI各种成像技术相继出现，每一次重大的影像技术推出都极大地推动了医学科学技术的进步。近30多年来，神经影像已经从最初的解剖成像，逐渐发展到功能、代谢成像，MRI已经成为神经科学临床应用及基础研究领域一件不可或缺的重器。CT和MRI是现代神经外科手术必不可少的结构成像工具，先进计算机技术加持下的精准、全息导航技术为脑肿瘤患者实现精准解剖手术切除提供了重要保障；20世纪90年代，功能MRI逐渐成为无创监测神经元活动的主要手段，实现了神经病理无法可视的精神疾病的功能视觉化及定量化；磁共振波谱技术是目前唯一能检测活体组织代谢产物的无创方法；基于影像组学的人工智能技术的快速发展将多模态成像用于无创预测肿瘤关键基因突变成为可能。本文拟从2021版WHO中枢神经系统肿瘤诊断新标准、胶质瘤的影像学认知及分子影像、影像组学、新兴影像学技术在胶质瘤中的应用等多个角度阐述胶质瘤，尤其是成人弥漫性胶质瘤的影像学新进展和未来发展方向。
一、胶质瘤的新分类
根据2021版WHO中枢神经系统肿瘤分类，胶质瘤的诊断采用分层整合诊断评估，包括，（1）组织病理学特征：明确细胞分化情况，有助于确定肿瘤类型，如星形细胞、少突胶质细胞及室管膜细胞；（2）恶性程度：有丝分裂、微血管增生及坏死等信息以明确WHO分级；（3）分子标志物：提供强有力的治疗及预后信息。这三层信息的综合形成了胶质瘤的最终诊断 ［ 9 , 10 ］ 。
胶质瘤分子病理学改变可强烈提示预后并帮助临床选择合适的治疗方法。根据美国病理协会的最新指南，所有弥漫性胶质瘤均需要评估异柠檬酸脱氢酶1/2（isocitrate dehydrogenase 1/2，IDH-1/2）基因的突变状态，若IDH基因呈突变型且无法确认是否存在α地中海贫血伴智力低下综合征X连锁（alpha thalassemia retardation syndrome X-linked，ATRX）基因缺失或TP53基因突变，则需要进一步评估其是否存在染色体1p/19q共缺失 ［ 11 ］ 。整合诊断流程见 图1 。另外，当缺乏必要的分子信息或分子检测无法进行有效分类或结果为阴性无法做出整合诊断时，归为NOS（not otherwise specified）；尽管进行了充分的病理检查，但检测结果按现有的WHO分类标准无法诊断，归为NEC（not elsewhere classification）。
图1成人弥漫性胶质瘤整合诊断流程图
二、胶质瘤的影像学认知
（一）胶质瘤MRI规范化扫描方案推荐
目前，诊断胶质瘤推荐的MRI扫描序列为基于反转恢复（inversion recovery，IR）梯度回波（gradient echo，GRE）的平扫3D T 1WI序列，基于快速自旋回波的T 2-液体衰减反转恢复（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）序列，基于平面回波（echo planar imaging，EPI）的DWI序列，基于GRE-EPI动态磁敏感增强（dynamic susceptibility contrast，DSC）序列以及增强3D IR-GRE T 1WI序列 ［ 3 ］ 。
（二）胶质瘤的常规MRI评价
来自多家机构的神经放射学家联合提出了标准化的胶质瘤MRI评估系统—VASARI特征（Visually AcceSAble Rembrandt Images， https：//radiopaedia.org/articles/vasari-mri-feature-set）规范胶质瘤的影像学评估。该系统的评估基于T 1WI、T 2WI、T 2-FLAIR、DWI及增强T 1WI的图像，列出了30个MRI特征，涵盖了胶质瘤位置、形状、增强程度、坏死比例等各方面，为胶质瘤视觉评估提供了重要参考。VASARI特征与胶质瘤的WHO分级相关，如高级别胶质瘤T 1WI强化程度及强化占比更高，同时鉴于高级别胶质瘤对周围组织的浸润，其T 1WI强化/FLAIR高信号比值更低。VASARI特征也与胶质瘤分子分型相关，如IDH野生型胶质母细胞瘤强化比例较高，呈分叶、多灶性分布且肿瘤边界模糊 ［ 12 ］ ；存在染色体1p/19q共缺失的胶质瘤边界清晰，更多伴有钙化，T 2WI上呈不均匀高信号并且容易侵犯室管膜下区域；较大的非增强区域占比可提示肿瘤存在MGMT启动子甲基化，而环形、不均匀强化及水肿跨过中线的特征则提示肿瘤不存在MGMT启动子甲基化表现；WHO 3级星形细胞瘤表现出扩散受限时提示存在表皮生长因子受体基因扩增 ［ 13 , 14 ］ 。
T 2-FLAIR错配征象（T 2WI上显示为高信号的肿瘤区域在T 2-FLAIR图像上显示为低信号）有助于胶质瘤弥漫星形细胞瘤IDH突变1p19q完整分子亚型的诊断。既往多项研究发现在非强化或弱强化胶质瘤中，T 2-FLAIR错配现象在诊断IDH突变型星形细胞瘤中具有极高的特异度 ［ 15 , 16 ］ 。DWI已被用来评估肿瘤类型和分级、治疗反应以及指导手术干预，如胶质瘤与淋巴瘤的鉴别、高低级别胶质瘤的诊断、IDH-1突变状态等。ADC及分数各向异性值还可能在胶质瘤接受首次治疗的几周后预测放射学反应和长期患者生存，区分治疗后效应与肿瘤进展，并识别非增强病变中的肿瘤组分 ［ 17 ］ 。另外，扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）结合纤维束追踪技术已常规用于胶质瘤术前评估，使得神经外科医师能够避开重要功能区域，在降低并发症发生率的同时最大限度切除肿瘤，延长胶质瘤患者的中位生存时间。常用颅脑MRI灌注方法包括动态增强MRI（dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI）、DSC成像及动脉自旋标记技术，可通过测量定量渗透性参数、脑血容量及脑血流量来间接评估血脑屏障的完整性及肿瘤内血管生成状态。多项研究表明，相对脑血容量、容积转移常数（K trans）值可用于判断胶质瘤的恶性程度，与胶质瘤的预后呈显著负相关，K trans及血管内容积分数（Vp）可用于区分肿瘤复发及治疗改变，有利于治疗效果的监测 ［ 18 , 19 ］ 。
（三）胶质瘤的代谢成像评价
1.MRS：是一种非侵入性检测和量化组织中代谢物的MRI方法，临床上最常用的是质子MRS（ 1H-MRS），它可以检测多种代谢物，包括N-乙酰天冬氨酸（N-acetylaspartate，NAA）、肌酸（creatine，Cr）、胆碱（choline，Cho）等。 1H-MRS可用于区分肿瘤及非肿瘤性病变，还有助于区分胶质瘤、水肿及浸润性肿瘤组织等 ［ 10 ］ 。多项研究证实，Cho/Cr、NAA/Cr和Cho/NAA可区分低级别和高级别胶质瘤。最近的研究证实，在IDH突变型胶质瘤预测中，R-2-羟基戊二酸（2-hydroxyglutarate，2-HG）诊断的灵敏度和特异度分别为95%和91%，且在IDH突变状态不明时，2-HG可提高诊断准确度 ［ 11 ， 20 ］ 。基于总Cho和谷氨酸及谷氨酰胺复合体水平，可以准确识别发生端粒酶逆转录酶启动子突变的胶质瘤，提示MRS在胶质瘤分子分型中具有一定潜力 ［ 13 ］ 。
2.氧代谢MRI：MRI获取肿瘤内氧代谢状况主要基于血氧水平依赖MRI（blood oxygen-level dependent MRI，BOLD-MRI）和氧增强MRI（oxygen-enhanced MRI，OE-MRI）。BOLD-MRI通过检测肿瘤区域组织中脱氧血红蛋白水平来间接反映肿瘤内的氧代谢情况。OE-MRI的原理是氧分子含有的非成对电子具有微弱的顺磁性，OE-MRI基于此通过对比高浓度氧气吸入前后肿瘤组织中T 1弛豫时间的变化，获取血液中氧分子的代谢情况。两种方法均在临床前及临床试验中被证实可反映肿瘤的氧代谢状况，并一定程度上提示患者预后 ［ 14 ］ 。定量血氧水平依赖MRI技术则可进一步获取更多氧代谢参数，进而更全面地刻画组织的氧代谢微环境 ［ 15 ］ 。相比于正常组织，胶质瘤往往具有更低的氧摄取分数（oxygen extraction fraction，OEF）及脑耗氧代谢率（oxygen metabolism，CMRO 2）值，同时OEF值还与肿瘤恶性程度相关，高级别胶质瘤的OEF往往更高，且可能与IDH-1表达相关 ［ 16 ］ 。但对于胶质瘤的氧代谢显像，目前PET成像被认为是乏氧显像金标准，其中3-［18F］-氟-1-（2-硝基-1-咪唑基）-2-丙醇（ 18F-fluoromisonidazole， 18F-FMISO）PET成为乏氧成像的重要里程碑。
3.蛋白质浓度MRI：酰胺质子成像（amide proton transfer，APT）是化学交换饱和转移（chemical exchange saturation transfer，CEST）的特殊类型，属于MRI分子成像技术，是一种对蛋白质浓度敏感的成像技术。APT可用于脑肿瘤的检测与胶质瘤的组织学分级。胶质瘤组织学级别越高，APT信号越高。同时，APT成像还有助于识别胶质瘤分子亚型：IDH野生型胶质母细胞瘤相比于IDH突变型胶质瘤具有更高的APT信号；MGMT未甲基化的胶质母细胞瘤其APT信号也会升高。Yuan等 ［ 16 ］ 和谢聪等 ［ 17 ］ 在7.0 T场强下联合CEST与MRS技术绘制肿瘤浸润图谱，证实CEST成像技术具有反映胶质瘤细胞浸润程度的潜力。
APT MRI还可以有效判断脑胶质瘤放疗的效果。术后肿瘤复发会产生大量的酰胺基蛋白质和肽，产生较高的APT信号，与放射性坏死不同，故放疗后APT成像可有效区分常规MRI无法判断的胶质瘤复发及假性进展。同时，APT成像也可有效预测胶质瘤抗血管生成治疗的疗效 ［ 19 ］ 。
4.氨基酸PET成像：以氨基酸为示踪剂的正电子发射断层显像术（PET-CT）在胶质瘤的诊断中发挥重要作用。胶质瘤的恶性生长使其对氨基酸的摄取明显增加，与 18F-氟脱氧葡萄糖和其他传统成像相比，放射标记氨基酸PET，如［甲基- 11C］-L-蛋氨酸、O-（2-［ 18F］氟乙基）-L-酪氨酸、 18F-氟-L-二羟基-苯丙氨酸，诊断胶质瘤具有更高的特异度和灵敏度，能够描绘胶质瘤的代谢活性，提供更多肿瘤信息 ［ 20 , 21 ］ 。
5.铁代谢MRI：研究发现，相比于低级别胶质瘤，高级别胶质瘤的瘤内磁敏感信号（intratumoral susceptibility signals，ITSS）显著增高，病理提示胶质瘤组织内含有更多的铁沉积 ［ 22 , 23 ］ 。同时ITSS的数量也与IDH-1突变及1p/19q共缺失相关，在IDH突变的患者中，1p/19q共缺失者通常显示出比无1p/19q共缺失者ITSS更多；IDH野生型胶质瘤患者显示出比IDH突变型胶质瘤ITSS更多 ［ 24 ］ 。定量磁敏感成像可以通过测量组织中的局部磁场变化来可视化空间磁敏感分布。在一项联合抗坏血酸与替莫唑胺治疗胶质母细胞瘤的临床Ⅱ期研究中，研究者发现高磁化率值与患者较长的无进展生存期显著相关，也显示出总体生存时间更长的趋势，提示铁代谢在胶质瘤中作为预后标志物的潜力 ［ 25 ］ 。
6.胶质瘤分子探针可视化成像：设计含有荧光基团修饰的靶向肽分子探针能够清晰地可视化胶质瘤及其与邻近正常组织的分界，使之特异识别并结合到胶质母细胞瘤过度表达的生物标志物 ［ 26 ］ 。胶质母细胞瘤产生的缺氧微环境，细胞间活性氧水平升高，导致半胱氨酸的过度表达。但分子探针具有易被体内清除和肿瘤内聚集不良等缺点。为进一步延长体内循环时间、提高肿瘤靶向能力，研究者设计了不同类型、能穿透血脑屏障的纳米探针，用于胶质瘤高效显像，包括无机纳米探针（钆剂、铁剂）、稀土纳米探针（上转换纳米颗粒UCNP）和其他纳米探针（两亲共聚物纳米颗粒） ［ 27 , 28 ］ 。易位蛋白是一种胶质母细胞瘤中过度表达的膜蛋白，具有指示疾病状态和改善探针输送的潜力。Denora等 ［ 29 ］ 通过Cy5.5和易位蛋白配体修饰的超小型氧化铁纳米颗粒（USPIONs），成功构建了肿瘤靶向的纳米探针，实现MRI/荧光双模态有效可视化。通过标记T淋巴细胞可视化胶质瘤的免疫治疗也是胶质瘤研究的重要一环 ［ 30 , 31 ］ 。目前分子影像的最大障碍是如何实现临床应用转化。
（四）影像组学在脑胶质瘤中的应用进展
相比于传统MRI，基于人工智能技术的影像组学研究在判断胶质瘤的WHO分级、预测基因分型和预后预测方面显示出巨大的应用潜力。胶质瘤分级方面，Tian等 ［ 32 ］ 从常规MRI、DWI和动脉自旋标记图像中提取特征，使用支持向量机分类器构建影像组学模型，用于组织学2~4级的分级诊断，效率大幅提高，曲线下面积高达0.987，准确度为96.8%。2021年WHO发布第5版中枢神经系统肿瘤病理分类标准以来，对于胶质瘤分类研究的侧重点开始转向分子分型预测，通过高通量的影像组学特征，逐渐开发了对于胶质瘤诊断关键分子变化如IDH突变 ［ 33 ］ 、MGMT甲基化 ［ 34 ］ 、CDKN2A/B ［ 35 ］ 以及1p19q共缺失等 ［ 36 ］ 的预测模型。其中，IDH突变预测的一个代表性研究，通过纳入1 166例胶质瘤患者，基于深度学习和放射组学的模型，实现了基于常规MRI的全自动IDH状态可靠预测，曲线下面积范围为0.86~0.96 ［ 33 ］ 。该模型由于出自3个不同的数据集，兼容不同的扫描设备，扫描参数也各不相同，因而有潜力作为一个具有高可重复性和泛化性的实用工具。Karami等 ［ 36 ］ 使用传统和高级扩散MRI数据组合的深度学习模型更准确地预测了IDH、1p/19q分子状态。胶质瘤预后预测方面，诸多研究建立了可用于胶质瘤预后预测的影像组学模型，用于指导临床决策 ［ 37 , 38 ］ 。
三、新兴超极化MRI（hyperpolarized MRI，HP MRI）
HP MRI是一种创新的成像技术，用于非侵入性、实时评估动态代谢通量。目前最常用的是利用超极化碳13（ 13C）标记丙酮酸，通过追踪丙酮酸转化成乳酸的比例反映细胞无氧酵解的能力从而早期检测出癌变细胞。相比于PET，HP 13C MRI不使用放射性化合物并提供足够的空间和时间分辨率，使得体内代谢通量可视化成为可能 ［ 39 ］ 。
使用HP 13C MRI进行显像，不同胶质瘤中糖酵解活性具有差异，在IDH突变的胶质母细胞瘤中，通过HP 13C MRI发现丙酮酸转化为乳酸的转化率较高，T 1WI增强区域的转化率高于T 2高信号区域 ［ 40 ］ 。上述研究提示HP 13C MRI具有评估肿瘤代谢的肿瘤内异质性的潜力。除了丙酮酸之外，还有多种创新性试剂已经获得临床批准或被认为具有临床潜力，如与IDH基因相关的［1~13C］α-酮戊二酸及可作为PH探针的［1~13C］1，2-甘油碳酸酯等 ［ 41 ］ 。
四、结论与展望
胶质瘤影像学的快速发展显著提升了对胶质瘤的诊断、分级和治疗效果评估的准确度与精度。分子影像学、影像组学等新兴技术，结合传统MRI及PET等方法，可帮助临床医师更全面了解肿瘤的生物学特性，从而制定更加个性化的治疗方案。但随着靶向治疗和免疫治疗的临床实践，治疗相关的影像改变成为广大学者需要关注的新领域。此外，胶质瘤的免疫环境、肿瘤间质环境及肿瘤细胞内环境等多方面研究也在带领学界更全面、深入地理解胶质瘤。未来，随着大数据和人工智能技术的进一步发展，胶质瘤相关的定量影像学成为临床的迫切需要，利用定量数据形成人工智能模型有望在个性化精准诊断、优化治疗方案以及预测患者预后等方面取得更大的突破。
参考文献（略）
