氨基观察-创新药组原创出品
作者 | 郑晓
自免市场越来越火热，内卷问题也无法避免。
典型如IL-23靶点。2023年，全球IL-23抑制剂销售额超过200亿美元，是最有前景的领域之一。
巨大市场面前，竞争不止。也正因此，在海外，IL-23堪称最卷的靶点之一，强生、艾伯维、礼来等巨头都被裹挟其中。
当然，海外药企也并未陷入无休止的同质化竞争，而是不断将IL-23抑制剂的研发推向新高度。
从分子的迭代，到首发适应症的差异化选择，再到口服剂型的突围，海外MNC为我们展示了一个关于“内卷”的标准答案。
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强生的自我迭代
IL23是自身免疫疾病的“关键启动者”。
其主要由树突状细胞和巨噬细胞表达，在T细胞介导的免疫反应中处于更上游的位置，因此可能会造成严重的免疫级联放大效应。
例如，在银屑病发病机制中，当 IL23过度产生时会促进Th17细胞产生大量细胞因子，导致人体陷入“细胞因子增加——角质活化——活化的角质促进细胞因子增加”的无限循环。
因此，阻断IL23表达是自身免疫疾病的重要治疗方法。在实际应用中，IL-23抑制剂也展现了极为突出的潜力。
当然，IL-23抑制剂并不会局限在银屑病领域，在克罗恩病等领域也同样拥有极大的想象空间。
IL-23主要在肠道中表达，对维护肠道稳态发挥重要作用，而过度表达则会造成肠道炎症。所以IL-23抑制剂对克罗恩病和溃疡性结肠炎也具有明显疗效。
不管是肠炎还是银屑病等领域，都是超级市场，因此也吸引了诸多药企的入局。其中最早上市的是强生的乌司奴单抗，于2008年获批，时至今日已经成为一款年销售额突破百亿美元的超级大单品。
不过，强生并没有满足于乌司奴单抗的布局。
IL-23由p19亚基和p40亚基共同组成，其中p40亚基由IL23和IL12共享，因此靶向p40亚基的效果会更差。
强生的乌司奴单抗就是靶向IL-23的p40亚基，因为对IL-23的靶向定位作用不够精准，长期疗效逊于诺华的司库奇尤单抗。
在二者头对头临床试验中，治疗中重度银屑病患者52周后，司库奇尤单抗组银屑病面积和严重程度指数减少90%患者比例(PASI 90反应)的患者比例为73.3%，乌司奴单抗组达到PASI 90患者比例为59.8%。
为此，强生推出了二代抑制剂古塞奇尤单抗，靶向IL-23独有的p19亚基，短期疗效不及司库奇尤单抗，12周PASI90应答率，司库奇尤单抗高于古塞奇尤单抗；
但在长期疗效层面，古塞奇尤单抗则是占据优势。48周PASI90应答率，古塞奇尤单抗高于司库奇尤单抗。
2017年，古塞奇尤单抗获批上市，成为了强生在IL-23靶点的第二增长曲线。2023年，古塞奇尤单抗的销售额已经达到31.5亿美元。
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艾伯维的截胡
尽管强生的古塞奇尤单抗是二代抑制剂的开创者，但成绩最好的却是艾伯维的瑞莎珠单抗。
从获批时间来看，2019年瑞莎珠单抗才上市，相比古塞奇尤单抗晚了2年。但在艾伯维的推广下，瑞莎珠单抗的销售额迅速上涨，2023年销售额高达77.6亿美元，是古塞奇尤单抗的2.5倍。
这背后，根本原因有二。
第一，药物本身的差异化。古塞奇尤单抗在第0周和第4周需要注射一针（诱导期），随后在维持期每8周注射一针。这意味着，在第一年，患者需要注射7针古塞奇尤单抗。进入第二年及以后，每年仅需注射6针。瑞莎珠单抗临床疗效与古塞奇尤单抗相当，且一年只需用药4次，患者的依从性更高。
第二，适应症的差异化。两者的适应症获批节奏，不完全相同。在银屑病之外，2022年瑞莎珠单抗获FDA批准用于治疗克罗恩病，由此成为首个获批治疗这一患者群体的专一靶向IL-23的抑制剂。同年11月，艾伯维在欧洲战场又传来捷报，瑞莎珠单抗获欧盟委员会批准上市用于治疗克罗恩病。
而古塞奇尤单抗则是在2024年，才收获了溃疡性肠炎的适应症，突破了银屑病的限制。
竞争的同时，更追求差异化，也在其他药企的理念中得到了体现。比如，礼来的Mirikizumab便是以溃疡性结肠炎作为首个适应症获批上市的。
在这一逻辑下，让部分后来者知难而退。2023年6月1日，阿斯利康宣布退出IL-23抑制剂之争。原因不是有效性问题，也不是安全性缺陷，而是竞争格局因素。
当时，阿斯利康的brazikumab治疗克罗恩病和溃疡性结肠炎，均只进入Ⅱ期临床试验阶段，已经不占优势。
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强生再次出招
有人退出，有人加码。时至今日，IL-23抑制剂的竞争依旧激烈。
11月18日，强生的一则官宣，意味着该领域进入了新的高度。当日，强生宣布，ICONIC-LEAD临床获得顶线结果，意味着全球第一个选择性阻断IL-23受体的靶向口服肽Icotrokinra即将上市。
结果显示，该研究的双重主要终点均已达到。
治疗第16周，相比于安慰剂组，Icotrokinra组患者达到PASI 90的比例更高，达到了49.6%，安慰剂组只有4.4%；实现IGA 0/1的比例也更高，达到64.7% ，安慰剂组8.3%。
患者的应答率，随着用药时间的增加而提高。在第24周时，Icotrokinra组分别有64.9%和74.1%的患者，达到PASI 90和IGA 0/1。
从效果来看，口服制剂并不占优势。比如，患者使用瑞莎珠单抗16周后的PASI 90的比例达到65.6%，与Icotrokinra用药24周的效果相当。
不过，口服制剂的优势，仍然能够与强生现有的管线形成互补。强生副总裁Liza O'Dowd便表示，Icotrokinra可能有助于解决斑块状银屑病患者的需求和偏好。
在银屑病的口服制剂领域，Icotrokinra具有显著优势。
放眼全球，斑块状银屑病领域目前仅安进的阿普米司特和百时美施贵宝的氘可来昔替尼为口服药物。其中，氘可来昔替尼被视为该领域的新星。
但眼下，若是Icotrokinra获批，势必会对其造成打击。
在疗效层面，氘可来昔替尼第16周的PASI 90比例在27-36%左右，24周的PASI 90比例也只在32%-42%之间。正所谓神仙打架，氘可来昔替尼遭殃。
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总结
从乌司奴单抗开始，到如今的Icotrokinra的迭代，IL-23靶点给我们充分展示了竞争的内核：既要内卷，更要外卷。
未来，国内药企也会参与IL-23抑制剂领域的角逐。期待他们也能够通过差异化突围的方式，占据一席之地。
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