氨基观察-创新药组原创出品
作者 | 武月
MASH玩家似乎顶住了GLP-1的压力。
在此之前，由于替尔泊肽等GLP-1在MASH临床中展现出过分优秀的数据，导致市场担心，大部分MASH玩家，可能都要活在GLP-1的阴影之下。
在创新药领域，向来是弱肉强食。一款疗效更好的新机制药物的出现，往往会对现有选手带来毁灭性打击。Madrigal等MASH核心玩家，也早早领略过了GLP-1冲击波，股价一度大跌超20%。
而在最新的三季报发布后，Madrigal股价接连上涨超20%，短短两个交易日，一扫此前的阴霾。
股价大涨一方面是因为，Madrigal的MASH新药Rezdiffra，在上市的第二个完整季度销售额达6220万美元。这几乎超出了市场预期的2倍。此前，市场预期Rezdiffra的商业化会较为坎坷。
另一方面是因为GLP-1的“助攻”。前有礼来减肥药销售额不及预期，后有诺和诺德MASH三期临床初步数据不理想，这让市场看到，非GLP-1靶点修复长期放量逻辑的可能。
无论如何，Madrigal的表现已经展示了，MASH这一百亿美金市场的爆发力。当然，更激烈的竞争也在酝酿之中。
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业绩大爆发
Madrigal交出了一份远超市场预期的成绩单。
如下图所示，今年上市后第一个季度Rezdiffra销售额为1460万美元，第二个季度销售额就来到了6220万美元，几乎是市场预期的2倍以上。
此前，市场普遍预期其销售额为3400万美元，Evercore预期较高，也只有4500万美元。
Madrigal也直言，这超出了公司预期。核心是其在美国获得了80%的商业保险覆盖，进而提前实现公司预计本年度第四季度才会达到的里程碑。并且，95%的支付可以接受无创检测而并不要求穿刺活检诊断，这对于提高患者依从性帮助极大。
处方医生指标方面，此前Madrigal的目标是6000名肝病学家和胃肠病学家，其中20%的医生在第二季度为Rezdiffra开了处方，到了第三季度，这一渗透率提升至40%，并且，Madrigal表示每个处方者开出的处方数量越来越多。
这样的处方渗透率，也体现在其患者数量方面，由️上个季度的2000名迅速增长到这个季度的6800名。
总而言之，Rezdiffra的业绩爆发式增长，得益于其在商业化层面的努力。Madrigal首席执行官Bill Sibold在三季度业绩电话会议上表示，“我们现在已经推出六个月了，我们从处方者那里听到的反馈仍然非常积极”，因为医生发现更容易为患者开具Rezdiffra。
除此之外，Madrigal还公开“感谢”了诺和诺德，“感谢诺和诺德帮我们教育了MASH市场，把市场关注度、疾病认知度、检测率、确诊率提起来。”
诺和诺德专注于更大的确诊和未确诊患者群体；
在司美格鲁肽高停药率之后能留下足够多的二线患者；
这个庞大而未被充分渗透的市场中，显然有多种机制来治疗这种具有挑战性的疾病。我们期待联合治疗成为治疗范式的一部分。事实上，这已经发生了。目前，大约25%的Rezdiffra
患者正在使用Rezdiffra与GLP-1联合治疗他们的合并症，如果包括以前使用GLp-1的患者，这一比例可能会高得多。
言下之意，MASH一下从GLP-1受害者变成了“受益者”。毕竟，在此之前，市场已经预期大多数MASH玩家，可能要活在GLP-1的阴影之下。
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GLP-1的反向助攻
就在Madrigal公布业绩前一天，礼来发布了三季报，替尔泊肽（Zepbound和Mounjaro）增长不及预期，公司股价应声大跌。
其中，在三季度Mounjaro销售收入31.1亿美元，相较去年同期实现翻倍增长，但大幅低于此前预期的42亿美元；Zepbound销售收入12.6亿美元，同样低于此前分析师预期的17亿美元。
礼来将此归咎为供应问题，但看起来市场的悲观情绪依旧被点燃。
而在替尔泊肽的增速对比之下，Madrigal如此提气的业绩一出，一扫被GLP-1支配的阴霾，其股价应声大涨20%。
这还只是开始。由于诺和诺德的不及预期，次一交易日Madrigal再次大涨23%。短短两个交易日，股价涨幅接近50%。
11月1日，诺和诺德公布了司美格鲁肽（Wegovy）治疗MASH的三期临床ESSENCE研究的初步结果。
结果显示，与安慰剂相比，Wegovy在改善肝纤维化的同时不加重脂肪性肝炎，并在不加重肝纤维化的前提下实现了脂肪性肝炎的消退。
具体来说，第72周时，37%的Wegovy组患者在无脂肪性肝炎恶化的情况下获得肝纤维化改善，而安慰剂组这一比例为22.5%；62.9%的Wegovy组患者在无肝纤维化恶化的情况下实现脂肪性肝炎消退，而安慰剂组这一比例为34.1%，两个终点均具有显著性。
37%、62.9%的数值足够优秀，不过，ESSENCE研究的安慰剂效应“突出”，分别为22.5%和34.1%。经过安慰剂修正后，上述两个终点的数值分别为14.5%、28.8%。
相比于THRβ和FGF21等其他机制，Wegovy在改善纤维化终点依然没有太大优势。
比如Rezdiffra作为THR-β激动剂在3期临床中，低剂量组24%、高剂量组26%的患者都实现了肝脏纤维化的改善，而安慰剂组为14%，高剂量组安慰剂修正后为12%。
而Akero的FGF21类似物Efruxifermin则在2期临床中，展现出比强悍的纤维化改善能力：75%的患者达到试验主要终点，安慰剂组为24%，安慰剂修正后依然达到51%。
对于已经上市的Rezdiffra来说，一旦司美格鲁肽拿出如同替尔泊肽MASH 2期临床般的亮眼数据，其势必首当其冲。
而如今，司美格鲁肽拿出的数据并没有比Rezdiffra优秀太多。这让市场松了一口气，加之Rezdiffra自身的商业化表现，股价进一步大涨。
可以说，GLP-1的不及预期，让Madrigal“躺赢”了。
当然，目前的数据只是ESSENCE研究的初步结果，最终表现还需时间的验证；Madrigal业绩爆发的持久性，也需要时间的验证。
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百亿美金市场加速向前
作为一个现象级靶点，GLP-1类药物的潜力远远没有释放完全，除了降糖、减肥适应症，GLP-1还在不断扩张适应症。
在GLP-1的强大攻势下，市场已经渐渐形成一个共识，那就是很多人要活在GLP-1的阴影之下。
市场也无数次告诉过我们，这种高度一致的预期也存在着潜在风险。礼来三季报不及预期之后的下跌，以及Madrigal的“躺赢”就是最新的例证。
Madrigal的首席执行官Bill Sibold表示，必须要承认替尔泊肽的竞争，但其也对未来充满自信，要自行商业化，并以Rezdiffra为起点打造一个MASH帝国。“没有人比我们好，它们都不是药丸。你问病人，他们还有很多其他的东西要吃，添加药丸比添加另一种注射剂要容易得多。”
甚至，Madrigal还在业绩PPT报告中列举了一些GLP-1不如Rezdiffra的地方。如下图所示，Rezdiffra是肝脏导向，耐受性更好，给药方式更好等等。
当然，支撑Madrigal野心的关键还在于，这是一个规模可达百亿美金的蓝海市场。
首先，MASH患者规模庞大。尽管其诱因还有待继续研究，但肥胖、老龄化毫无疑问是极为重要的诱因。《柳叶刀》子刊一项针对全球NAFLD（MASH是该疾病的严重类型）流行病学系统性回顾和荟萃分析显示，超重和肥胖者（51.6%）明显高于体重健康或偏低人群（14.4%），50岁以上人群（49.2%）明显高于50岁以下人群（34.6%）。
这意味着MASH患者人群并不会太低。根据AASLD数据，MASH全球患病率高达5.27%，部分区域超过6%。
其次，患者有着明确的治疗需求。因为约20%的MASH患者可能在3-4年时间内，从肝纤维化加重进一步发展成为肝硬化患者，导致肝衰竭等问题，并且还有概率致癌。
肝硬化几乎不可逆转，肝纤维化组织学上是可逆的，若对肝硬化不加以干预，患者易走向失代偿或肝癌。因此，帮助改善纤维化并在患者进展为肝硬化之前解决MASH，是非常关键的。
最后，可观的药物定价。由于目前MASH药物处于蓝海状态，因此全球范围内定价相对可观。Madrigal为Rezdiffra制定的价格是每年47400美元，这处于市场此前预期的中上水平。
此前，颇具影响力的成本监管机构Institutefor Clinicaland Economic Review认为，该药物的净价格在每年39600美元至50100美元之间，是具有经济价值的。
Evercore的分析师估计，在现有适应症只能针对部分MASH患者群体的情况下，Rezdiffra在2030年的全球销售额可能达到约26亿美元，峰值时可能达到55亿美元。
种种因素叠加，使得MASH成为一个极具诱惑的市场。而今年3月份，Rezdiffra获批上市，开启MASH元年，也正式拉开了这一市场的激烈角逐。
在治疗药物方面，诸多药企还在不断探索。Rezdiffra虽率先上市，但我们对于MASH的机制仍在探索，治疗药物机制较多，必然会产生更多的变数。在这个过程中，中国企业也在深度参与其中，包括中国生物制药、歌礼制药、众生之遥、东阳光药等药企，均在MASH领域投入了极大的资源。
另外，MASH药物的治疗，需要同时缓解纤维化并降低肝脂肪含量，涉及到的代谢通路复杂，其最终治疗方案可能需要联合多个药物进行治疗。就未来而言，联合疗法的构建，将会是应对激烈竞争的一种方式。
这也与Madrigal在电话会上的期待一致，希望联合治疗成为治疗范式的一部分。一旦接受这一现实，Rezdiffra以及后续其他MASH药物，能够争取的最大生存空间就是联用GLP-1。
无论如何，MASH这一百亿美金市场的竞争，只会越来越激烈。
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