氨基观察-创新药组原创出品
作者 | 蔡九
在携手合作国产药物方面，拜耳绝对具备前瞻性。
2020年，其便与华领医药达成合作协议，负责后者降糖药多格列艾汀中国地区的商业化工作。这是拜耳为化解其核心降糖药拜糖平集采风险的重要一招。
只不过，拜耳还是“年轻”了。
2022年，多格列艾汀如约获批上市，至今拜耳支付给华领医药的一系列首付款+里程碑费用，达15亿元。
2022年、2023年，多格列艾汀销售额共为9420万元，2024年上半年销售额为1.02亿元，合计不到2亿元。
就目前来看，拜耳很难收回成本，甚至要血亏了。11月22日，华领医药宣布，与拜耳的合作已经终止，收到的15亿元不退还。
很显然，在牵手多格列艾汀方面，拜耳摔了一跤。
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打眼的“帝王绿”
拜耳原因携手多格列艾汀并不奇怪。
华领医药在在2018年的招股书中预测，用药16-18周多格列艾汀能将Hb1Ac的降低1.7%，这意味着多格列艾汀有机会成为最强降糖药。
因为即便是目前降糖药中的佼佼者GLP-1激动剂司美格鲁肽，其在1.0mg剂量下，也就只是将HbA1c降低1.5%。
也正因此，虽然3期临床数据还未读出，但多格列艾汀可能是一块能开出“帝王绿”的原石，有可能成为拜耳弥补拜糖平集采的空缺。
拜耳决定赌一把，但遗憾的是，拜耳打眼了。
在最终公布的数据中，多格列艾汀单药只能将患者HbA1c降低1.07%。非头对头情况下，这一数据与DDP4和SGLT-2的单药治疗数据接近。
而按照美国糖尿病协会ADA的标准，患者治疗后HbA1c低于7%才算达标治疗。这样来看，多格列艾汀达标治疗率也不算太高，临床中仅45.5%的患者达到了这一标准。
单药的效果有限，联合用药似乎也不能增加胜算。
在另一项名为DAWN的研究中，评估了多格列艾汀与二甲双胍联用的效果。结果显示患者24周HbA1c相对基线降低1.02%，24周血红蛋白达标率为44.4%。
而在GLP-1激动剂这里，二甲双胍联用司美格鲁肽，可降低HbA1c达1.8%，高剂量组司美格鲁肽的HbA1c达标率达到了82%。
总体而言，多格列艾汀的疗效表现处在一个尴尬的位置，比上不足，比下有余。
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更多的制约
同时，在与其他降糖药的对垒中，多格列艾汀还有一些潜在的不足。
最核心的，是长期获益情况缺乏对照组验证。
从过往失败的葡萄糖激酶激活剂研发来看，似乎存在一个共性问题：虽然短期获益，但是长期可能没有效果，缺乏疗效的持续性。
原因目前尚不清楚，只有一些猜想。例如，在胰腺β细胞中，通过葡萄糖激酶激活增强葡萄糖信号传导，最初会促进胰岛素分泌和β细胞增殖，但随后可能加剧葡萄糖毒性的恶性循环，导致β细胞衰竭和高血糖。
虽然52周数据显示，多格列艾汀不管是单药治疗还是联合二甲双胍，HbA1c持续降低，但是效果并没有对照组可以参考。
多格列艾汀的第3期试验没有包括整个52周的对照组，旨在调查其在24周内的有效性和52周后的安全性。但由于伦理要求，糖尿病单药治疗试验中的安慰剂观察持续时间被限制在不到24周。在开放标签治疗的28周期间，安慰剂组的患者被转换为多格列艾汀。因此没有包括24周至52周的开放标签治疗期间的对照组。
从HbA1c达标率来看，单药组24周和52周的水平接近，分别为42.5%和43.3%；但在联合治疗组，随着时间的延长，达标率有所下降，24周和52周的数值分别为44.4%、37.8%。
其次，在安全性方面，多格列艾汀并没有优势。
传统降糖药最核心的痛点，是容易引发低血糖的问题。从比例来看，多格列艾汀有一定改善，根据其3期临床，单药组发生比例为0.8%，联合治疗组为0.8%。
但与达格列净等药物相比，基本处于同一水平，达格列净注册临床与二甲双胍的联合治疗中，10 mg轻微低血糖发作率为0.7%。
另外，在综合获益方面，多格列艾汀也没有优势。糖尿病最可怕的，不只是高血糖本身，而是会引发一系列的安全性问题。罹患心血管疾病的风险是普通人的2-4倍，罹患高血压的风险是普通人的4-5倍，尤其是老年人风险更大。如何有效降低心血管疾病的风险，始终是糖尿病综合管理的核心策略。
包括以达格列净为首的SGLT-2抑制剂、司美格鲁肽为首的GLP-1RA等药物，均能在心脑血管等方面带来获益。而这是多格列艾汀所不具备的，相反，多格列艾汀反而可能会增加心脑血管等风险。
根据血脂的荟萃分析，与安慰剂相比，多格列艾汀不仅不会降低高密度脂蛋白胆固醇和增加低密度脂蛋白胆固醇，反而会增加甘油三酯和总胆固醇水平。高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、总胆固醇均是导致显着心血管不良事件增加的主要因素。
所以，综合对比下来，多格列艾汀在降糖药领域的并没有显著看点。而在价格方面，多格列艾汀反而更贵。
根据最新医保价格，多格列艾汀每日服用2片，每片5.39元，日费10.78元，对应年费为3935元。这一价格，相比此前医保目录里最贵的口服降糖药要高46%。
在这样的背景下，多格列艾汀难以打开局面，也就不难理解了。
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医药生态之变
在竞争激烈的降糖药市场，多格列艾汀唯一的卖点，可能只有情怀：
过去十年来糖尿病领域首个全新机制的原创新药，首次在中国推出的2型糖尿病全球首创新药。但很显然，情怀终并不能转换回更高的收入。
不过，拜耳对于多格列艾汀的销售不尽如人意，可能也侧面反应了国内医药生态的变化，不再完全靠销售能力主导。
毕竟，拜耳是国内糖尿病领域最资深的玩家之一，其拜糖平年销售额近百亿。但即便是拜耳，也推不动多格列艾汀的销售，说明国内对于药物的临床价值，愈发重视。
这也进一步提醒国内药企，固然要追求创新，但更重要的是要守住初心。
创新药研发的核心目的在于，为全球患者带来更好的治疗新选择，而不是单纯地在未成药靶点闯出一条路。
说白了，分子只是手段，满足临床未满足需求才是目的。
对于医药行业来说，人们的生命和健康应当是药企永恒追逐的“第一性原理”。正如默克的创始人所说，“我们永远不应该忘记，制药是为人而不是为了利润”。
而不是本末倒置，追求利润，然后才是制药。
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