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作者 | 武月
默沙东引发了热议。
过去，面对康方生物PD-1/VEGF双抗AK112临床数据的持续发布，默沙东仍然对K药信心十足，认为AK112还需要在OS及“K药+化疗”方面拿出更多数据，才能证明自己比K药强。
不过，质疑归质疑，默沙东并没有选择盲目观望，而是选择了一个让人意料之外的决定：
加入PD-(L)1/VEGF双抗的竞争。
11月14日，默沙东宣布，以5.88亿美元的首付款，以及最高27亿美元的里程碑款，买下了同样来自中国的PD-1/VEGF双抗LM-299。
LM-299刚刚进入1期临床，默沙东支付的首付款要高于Summit，可能一定程度上反应了：默沙东也有点着急了。
正所谓，质疑Summit，成为Summit。
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默沙东的反转
需要谨慎看待，是过去默沙东对于AK112的核心观点。
“这可能是一件有趣的事情”，在评价康方生物AK112头对头K药临床结果时，默沙东首席医学官Eliav Barr博士这样说。
当时，康方生物公布了AK112的HARMONi-2结果。AK112治疗组相较于K药组，显著提高了患者的无进展生存期（PFS），风险比（HR）的改善超出了预期。
康方生物称之为“史无前例”的数据，而在Eliav Barr博士眼中，“对于患者来说是个好消息，也许又是另一种治疗选择。”
不过，他认为，还需要继续观察OS数据。已经有大量数据研究了VEGF抑制剂在肺癌中的应用，包括K药本身也进行了大量的与VEGF抑制联合疗法的探索。但在默沙东的许多研究中，PFS是积极的，包括在肺癌中，但总生存期有点更难证明。
基于此，Eliav Barr博士认为，AK112在一线NSCLC中获得FDA的批准，可能还需要总生存期的胜利。而基于以往PD-1/VEGF组合的经验，这可能是一个挑战。换句话说，AK112还需要在头对头“K药+化疗”方面拿出更多数据。
9月8日，康方生物在2024年世界肺癌大会（WCLC）上公布了HARMONi-2研究结果。不仅PFS大幅领先K药，且全亚组获益，安全性也非常有益。
结果公布之后，康方生物合作伙伴Summit股价连续多日大涨，市值一度高达245亿美元。
不过，当时仍有市场声音认为，无论替代终点PFS、ORR看起来多么令人印象深刻，都不能描绘出真实的画面，只有OS数据才能显示AK112的价值。
上述声音的核心逻辑与默沙东如出一辙，AK112的确获得了胜利，但目前只有替代终点PFS和ORR。在过去，相当多的实验证明，替代终点并不可靠。甚至，K药自身也多次出现了被替代终点迷惑的现象。
也正是因此，默沙东此刻的突然反转，让人感到意外。
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全球药企围猎PD-1/VEGF双抗
意料之外，也可能是情理之中。9月份以来，Summit股价暴涨，引发了全球市场对于PD-1/VEGF双抗的关注，甚至可以说是热潮：
全球药企，都开始围猎PD-1/VEGF双抗。
比如，10月底，一家以PD-1/VEGF为核心资产的新公司宣布成立：Crescent。其核心项目CR-001与AK112具有“相同的设计”，预计将在2025年底或2026年初提交IND，并在 2026 年下半年提供概念验证数据。
除了自研，越来越多大药企选择来中国“淘金”。
默沙东引进礼新医药PD-1/VEGF双抗LM-299前一天， BioNTech宣布，基于PD-L1 / VEGF双抗PM8002的潜力，8亿美元收购普米斯生物。
更早之前的8月份，宜明昂科与Instil Bio就PD-L1 / VEGF双抗IMM2510，及CTLA-4抗体IMM27M达成协议，交易总额超20.5亿美元。
当交易越发火热，入场的MNC越多，资产价格可能也会水涨船高。
典型如默沙东引进礼新医药的LM-299，处于临床1期的管线，首付款便高达5.88亿美元，甚至高于当年Summit引进AK112的首付款（5亿美元）。
与以往BD不同，默沙东与礼新医药的交易没有销售分成相关条款，这意味着默沙东买断了LM-299。由于更为早期，一旦后期临床失败，也意味着其近6亿美元的首付款打水漂，从这个角度也能感受到默沙东的管线焦虑。
某种程度上，康方生物不仅引爆了PD-1/VEGF的热度，更是抬高了后来者们的身价。
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内卷赛道的海外样本
当然，客观来看，整个赛道越来越卷，但药企们并没有盲目入局，这种卷也在持续升级迭代。
以BNT327为例，BioNtech认为该分子与AK112最大的区别是，BNT327针对的是PD-L1，AK112则靶向PD-1。
按照公司的说法，这种机制上的细微差异可能意味着更好的反应率和治疗的持久性，尤其是对于 PD-L1呈阳性的肿瘤患者。当然，这一优势尚未在临床研究中得到证实。
目前，BioNtech正在加速推进BNT327与化疗的联用，同时也在考虑未来与ADC的联用。在公司首席战略官Richardson眼中，BioNtech在肿瘤学领域的产品组合，会为其提供差异化优势。
按照Richardson的说法，除了现有的适应症，2025年还将启动一批组合临床，而不是等待按顺序进行。“这实际上归结为组合策略和临床执行的结合，这是我们看到的这一巨大机会的潜在差异化因素。”
而BNT327现有数据中，最亮眼的便是TNBC，在一线患者中联合化疗达到74%的ORR，其PD-L1 表达低于10%的患者似乎获益更多。BioNtech也证实BNT327的 3期试验计划重点针对此类患者。
另外，在回答分析师关于乳腺癌和肺癌OS终点的潜在获益把握的问题时，BioNtech表示，正在收集内部数据，越来越相信改善的PFS确实能够转化为OS，并且强调，在BNT327与化疗相结合的适应症中，存在持续的PFS，并且PFS不会像陡峭的曲线一样下降，而是缓慢下降。这意味着能够转化为OS。
除了引进自国内的差异化分子，海外biotech也在努力寻找差异化机会。
Ottimo今年9月刚刚成立，其核心管线为PD-(L)1/ VEGFR2双抗jankistomig，这也是全球独一个，预计2025年底提交IND，Ottimo表示，VEGFR2的选择性将最大限度地减少与VEGF相关的副作用。
上文提及的Crescent，也认为其在战略分子设计方面具有优势。公司首席执行官Violin表示，CR-001是专门为优化AK112而制造的。他声称，Crescent 的药物是一种“专门设计的分子，旨在精确重现AK112的药理学，同时增强其稳定性和可制造性。
无论引进，还是自研，这些药企的行动，让我们看到，面对巨大的前景，它们并不是一味加入内卷行列，而是希望通过寻找更好的分子，卷出差异化。
而这场PD-1/VEGF双抗浪潮，也不禁让人感叹，真是风水轮流转：
以前都是我们抄国外的，现在是国外抄我们的。
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