氨基观察-创新药组原创出品
作者 | 郑晓
肿瘤治疗常常是道高一尺，魔高一丈，道再高一尺的过程。
乳腺癌的治疗是典型的例子。例如，对于激素受体阳性乳腺癌，一开始内分泌药物是主流治疗方式，但有些肿瘤细胞为了生存激活了CDK4/6通路，引发了耐药性。于是，针对性的CDK4/6抑制剂应运而生，成就了百亿美元市场。
但遗憾的是，CDK4/6抑制剂也不能规避耐药性问题，可能会激活PI3K-AKT-mTOR通路等问题，导致患者疾病再次进展。这也注定了医学界的“魔法”需要继续升级。
在这个循环的过程中，曾经被视为绝症的乳腺癌患者生存周期得以延长，生活质量得到提高。当然，相应药物的商业价值也会逐步释放。
去年获批的AKT抑制剂Truqap看起来又是这样一个例子。在去年11月底获批后，Truqap今年第三季度销售额达到1.25亿美元，前三季度累计销售额为2.67亿美元。
按照这个趋势，Truqap全年销售额有望突破4亿美元，相比于曾经的明星PI3Kα抑制剂似乎更加亮眼。
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诞生大药的土壤
乳腺癌领域诞生重磅炸弹药物并不是新鲜事。毕竟，这里具备诞生大药的肥沃土壤。
最为核心的因素是极为庞大的患者群体。乳腺癌是最常见的癌症之一，也是全球癌症相关死亡的主要原因之一。2020年，超过200万患者被诊断为乳腺癌。在美国，2023年预计将有超过29万名患者确诊。
而其中的重要亚型比例又不低。例如，HR+乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型，超过65%的乳腺癌肿瘤被认为是HR+/HER2低表达或阴性。因此，催生了旺盛的用药需求。
HR+乳腺癌细胞的生长通常由雌激素受体（ER）驱动，针对ER驱动疾病的内分泌疗法被广泛用作晚期乳腺癌的一线治疗，目前通常与周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂联合使用。
2023年，CDK4/6抑制剂的整体销售额超过100亿美元，成为乳腺癌治疗中最大的品种。当然，这并不是终点，CDK4/6抑制剂患者群体仍会出现耐药性。因此，治疗药物注定会持续迭代。
针对CDK4/6抑制剂的耐药问题，药企主要从两个思路着手。第一，是对CDK4/6抑制剂进行升级；第二，是针对耐药性问题进行专门设计。
两个方向都如火如荼地进行。例如，在耐药性问题方面，PIK3CA/AKT1/PTEN的改变在乳腺癌中经常发生，影响到多达50%的HR阳性晚期乳腺癌患者，这也自然成为药企的主攻领域。
AKT抑制剂Truqap，正是在这一逻辑下诞生的黑马。
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重要信号通路的关键先生
AKT抑制剂Truqap快速放量的逻辑在于，其是重要信号通路中的关键角色。
AKT所在的信号通路中，共有三个关键角色：PI3K、AKT、mTOR。
PI3K是AKT的上游蛋白，磷酸化磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）以产生磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3），并最终导致AKT的激活。
AKT的激活过程可以被PTEN抑制：PTEN负向调控PI3K信号通路，主要通过将PIP3转化为PIP2。不过，PTEN功能的缺失将导致AKT的过度激活，引起肿瘤发生。
另外，AKT可激活下游的效应分子（主要是mTOR蛋白），进而刺激众多细胞过程，包括肿瘤细胞的代谢生长和增殖、免疫逃逸和血管生成。
2012年、2019年mTOR蛋白、PI3K靶点相继被攻克，加上2023年AKT靶点也顺利成药，这一关键信号通路得以通关，持续迭代乳腺癌患者的治疗方案。
不过，相比于同一信号通路的前辈，AKT靶点看起来更有优势。
mTOR抑制剂的痛点是有效性不足。根据其3期临床数据，全人群ORR只有9.5%，响应率极低。而Truqap针对AKT信号通路的特定人群，ORR为28.8%，mPFS为7.3个月。
PI3K抑制剂在疗效层面并无挑战。PI3K抑制剂的首个药物，诺华的Alpelisib，针对PIK3CA突变群体，ORR为26.6%，mPFS为11个月。但PI3K抑制剂的痛点是安全性挑战。Alpelisib3级以上不良事件率达到76%，较安慰剂组提升了1倍，高血糖问题比较突出。
相比之下，AKT抑制剂的安全性更佳。Truqap注册临床的3级以上不良事件率为41.7%，主要以腹泻、皮疹为主。
正是凭借综合优势，Truqap实现了快速放量。
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未来的变与不变
在Ruqap上市之初，市场对其寄予了较高的期望。有海外分析师认为，Truqap的峰值销售额可能达到38亿美元。
这一乐观预期是否能够实现，还有待验证。在38%的癌症患者中发现了PI3K/AKT/mTOR通路的改变，因此这一预期建立在更广泛的适应症覆盖之上。
然而，AKT抑制剂能够解锁多少适应症，还需要更多药企的探索，这一过程并非一帆风顺。去年以来，Ruqap在三阴性乳腺癌等适应症领域遭遇了挫折。
但Ruqap的出现，仍然证明了乳腺癌领域治疗方式的更迭将诞生更多重磅药物的事实。Ruqap之后，注定还有更多黑马药物诞生。
在乳腺癌领域，无论是HER2阳性还是HR+，甚至是三阴性乳腺癌，临床需求仍未得到很好的满足。因此，治疗的迭代不会停止。
在HER2阳性乳腺癌领域，以DS8201为代表的ADC药物，正在引发一场大变局。
在HR+乳腺癌中，我们看到了CDK4/6抑制剂的迭代、二线治疗新靶向药的开发、一线联用CDK4/6抑制剂，以及更后线ADC药物的趋势。
在三阴性乳腺癌中，TROP2靶点的ADC药物已有产品上市，同时还有多个其他靶点的ADC药物正在开发中。
未来，乳腺癌治疗领域必将更加波澜壮阔。
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