氨基观察-创新药组原创出品
作者 | 郑晓
并购是门玄学，一面是天堂，一面是地狱，诱惑着一个个显赫的名字走进去。最新步入“地狱”的，是艾伯维。
11月11日，艾伯维宣布，去年底斥资87亿美元收购Cerevel得到的“王牌项目” emraclidine，未能在两项针对精神分裂症的II期研究中达到预期终点，这为其未来蒙上阴影。
消息一出，艾伯维股价暴跌12.57%，一夜之间市值蒸发400多亿美元。
曾经，这起并购是业界“楷模”。从第一次提出收购邀约，到最后拿下Cerevil，艾伯维只用了不到两个月的时间。快、准、狠，预示了艾伯维应对专利悬崖的决心。
但如今，一切正在泡影。
这，让我们再次见识了医药研发的“变数”，更重要的是提醒我们欲速则不达。因为，在新药研发世界，没人可以垄断、预设结果。
/ 01 /
押注蓝海市场
艾伯维火速并购Cerevel，也可以理解。毕竟，后者核心管线是毒蕈碱受体M4的选择性正变构调节剂emraclidine，是精神分裂症领域的潜在突围选手。
大规模的患者群体、有待新疗法面世的临床需求，精神分裂症自然成了大药企的掘金之地。而emraclidine，又恰好是被验证的方向。
关于精神分裂症病因的主要理论之一是，乙酰胆碱和多巴胺的失衡。而毒蕈碱受体的激活可防止乙酰胆碱的释放，因此有可能带来比其他治疗药物“增效低毒”的特点。
早在1990年，刺激中枢神经系统中的毒蕈碱受体的潜在疗法就研究火热。彼时，多项研究已经证明，刺激毒蕈碱受体，特别是M1和M4受体，能够减轻精神病症状和认知障碍。
但不幸的是，毒蕈碱受体激动剂也难以避免高毒性的问题。先驱xanomeline虽然效果不错，但是停药率超过50%，最终不了了之。
不过，医学界对于毒蕈碱受体的研发从未停止，由此也有部分药企基于自己独特的见解突围。比如Karuna率先脱颖而出，Cerevel则有望给出另一种见解。
Cerevel认为，传统的毒蕈碱受体激动剂之所以毒副作用较高，是因为激活力太多的受体亚型导致，因此其设计的emraclidine，只针对毒蕈碱受体M4亚型。
根据公司开展的1b期试验B部分实验，52名精神分裂症患者总体耐受性良好，没有与治疗相关的严重不良事件或与治疗相关的受试者停药。也正因此，Cerevel也收获了艾伯维的青睐，最终高溢价卖身。
/ 02 /
输给了安慰剂
遗憾的是，艾伯维赌石失败。
正如上文所说，艾伯维此次公布的两项II期研究——EMPOWER-1和EMPOWER-2，都不尽如人意。
这两项研究，都是评估疗效、安全性，唯一的区别仅是剂量不同，其中EMPOWER-1设置了10mg和30mg两个剂量组，EMPOWER-2则设置了15mg和30mg两个剂量组。
结果显示，两项研究均未达到主要终点。
具体来看，EMPOWER-1研究中，10mg组、30mg组及安慰剂组PANSS总分均值分别为-14.7、-16.5及-13.5，两个治疗组PANSS总分有一定改善，但是不明显，并且没有统计学意义。
EMPOWER-2研究则更加拉胯，15mg组、30mg组及安慰剂组PANSS总分均值分别为-18.5、-14.2及-16.1，其中30mg组PANSS总分相较基线的改善程度比安慰剂组差。
这也体现了创新药赌石的残酷：高预期的早期临床，往往可能是陷阱。
Emraclidine的表现，相比Cerevel公布的1b期试验差了不少：当时，emraclidine 30mg QD就实现了19.5分的PANSS评分改善，而在2期临床中30mg组改善分数只在16分左右。
但更重要的是，高安慰剂反应让艾伯维吃了哑巴亏。所谓高安慰剂反应，指的是在临床试验中，患者接受安慰剂治疗后出现的显著症状改善或病情缓解现象。
可以看到，在1b期试验中，安慰剂组患者在6周后改善了6.8分，但在2期临床中，安慰剂组改善分别达到13.5分、16.1分，堪比治疗药物。这也让艾伯维翻了车。
一直以来，高安慰剂反应都是神经科学在研药物的“大杀器”，对此艾伯维也做了充分的尽调，认为1b期的临床数据分离度够高，因为确定性较大。很遗憾，变数与风险在2期临床中，不期而至。这，也进一步给希望在神经科学领域“狩猎”的MNC提了一个醒。
/ 03 /
艾伯维太着急了
不过，这场赌局的失利，是天灾，也有部分人祸因素。
上文提及，从第一次提出收购邀约，到最后拿下Cerevil，艾伯维只用了不到两个月的时间。这背后，难言果断还是武断。
去年10月中旬，艾伯维主动找到Cerevil，主动提出以35美元/股的价格收购公司，当天晚上就向Cerevil代表提交了一份书面的、不具约束力的意向书。
这打了一个Cerevil一个措手不及。在此之前，Cerevil并没有考虑出售事项。对此，公司联系了包括辉瑞等在内的MNC，洽谈并购事项。
不过，由于核心数据推迟披露，其他MNC都拒绝了Cerevil。Cerevil接触的买家均表示：在2024年临床试验结果出来之前，对潜在的战略交易不感兴趣。艾伯维却十分看好Cerevil。
无人问津，Cerevil转头告知艾伯维，报价太低无法进一步沟通。次日，艾伯维便豪爽的表示愿意考虑提高报价，并要求先安排双方CEO会谈。
一周后，CEO会谈如期举行。会谈次日，艾伯维主动提高报价至40美元/股，比前报价高出14%。
虽然只有艾伯维一个买家，但Cerevil仍然实现了抬价。Cerevil仍希望艾伯维提高至45美元/股的价格。
起初，艾伯维还象征性地还价至41.5美元/股，遭到Cerevil拒绝后，艾伯维于11月17日表示愿意将报价提高至45美元/股，前提在圣诞节前宣布交易。
艾伯维保证，45美元/股的价格收购Cerevil，并承诺有能力获得监管部门对每笔交易的批准，如果无法获得监管部门的批准，愿意增加反向终止费，大约是6.5亿美元。
看到如此有诚意的买家，Cerevil果断卖身，其背后的创始投资机构贝恩资本，也由此即将收获5年10倍的收益。
但仅仅一年之后，emraclidine临床失败，只剩下艾伯维的“窒息”。87亿美金的估值巨幅缩水不说，艾伯维股价也遭遇重创，暴跌12.57%，一夜之间市值蒸发400多亿美元。
创新药研发，本身就是一件不确定性很高的事情。谁做的、谁买的固然重要，但即便是顶尖的研究人员也无法违背行业的客观规律；顶级的跨国药企，也无法保证每个项目、每笔交易的成功率。从吉利德到赛诺菲，均吃尽苦头，证明了即便是MNC，能否成功并购更多的还要靠运气。
在如此心急的情况下，艾伯维踩坑，是意料之外，但也可能是情理之中。
PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。
