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“神药”二甲双胍再封神！最新研究证实能显著减缓灵长类衰老

文摘 2024-09-14 12:01 江苏

作为治疗2型糖尿病的首选药物，二甲双胍在降低血糖、控制体重、心血管保护以及安全性方面的卓越表现，是目前全球范围内是应用最广泛的口服降糖药之一。

尽管已在糖尿病治疗领域有了无可撼动的地位，这款明星药物的潜力仍未激发。近十年来，二甲双胍以其在抗衰老方面的功效而再度成为医学界关注的焦点。

2014年，有研究人员发现，长期服用二甲双胍的2型糖尿病患者甚至比非糖尿病患者寿命更长，学界据此猜测二甲双胍可能有潜在的抗衰功效。

随后，他们通过一系列动物实验更是得出了令人惊喜的成果，并且刊登在诸如Nature、Cell等顶刊上。研究者们先后发现二甲双胍甚至可以使线虫的寿命延长40%，或是延长小鼠10.3%的健康寿命。

然而，要确认二甲双胍是否可以帮助人类延缓衰老，还是缺乏证据。

2024年9月12日，中国科学院动物研究所的刘光慧团队，与北京基因组研究所的张维绮以及动物研究所的曲静团队合作，在Cell期刊上发表了一篇题为" Metformin decelerates aging clock in male monkeys "的研究论文。

历经8年的深入探索，研究团队首次发现二甲双胍不仅能够调节血糖，还能促进雄性老年灵长类个体多种组织器官的年轻化！

研究团队利用生理机能评估、医学影像、血液检测等60多项生理参数分析，结合多维生命组学和组织病理学技术，证实了二甲双胍对全身数十种组织具有全面的衰老保护效果，并能显著提升老年灵长类个体的认知能力，为衰老机制及干预研究开辟了新的研究范式。

该研究显示，二甲双胍能够显著降低灵长类动物的生物年龄指标，包括多组织DNA甲基化年龄和转录组年龄，以及血浆蛋白和代谢物年龄，效果最高可达6岁，相当于人类的18年。

为了评估使用二甲双胍长期治疗能否延缓健康灵长类动物的衰老，研究人员进行了一项全面的、为期40个月的研究，通过评估二甲双胍对成年雄性食蟹猴的老年保护作用，证实了二甲双胍在生物体水平对延缓年龄相关表型的影响。

这些雄性食蟹猴按年龄被平均分为两组，其中一组从13~16岁，这相当于人类的40~50岁，随后按照人类糖尿病治疗的标准剂量服用二甲双胍，每日接受20 mg/kg二甲双胍给药，同时与年龄一致但不给药的对照组在相同的环境和护理条件下维持。

连续服用1200天后（相当于人类的10年），长期服用二甲双胍的食蟹猴在多方面表现出明显的延缓衰老效果，尤其是参与认知调节和情绪控制的额叶组织，具有显著的衰老保护作用，它不仅改善了增龄相关的大脑萎缩，还显著提升了老年灵长类动物的认知能力。

二甲双胍延缓食蟹猴大脑衰老并增强认知功能

不仅如此，该研究全面、系统地评估了二甲双胍对灵长类动物全身多个系统、组织的衰老干预效果。发现包括肾脏、消化道、睾丸在内的以往认为可能受二甲双胍负面影响的器官，也表现出“年轻化”的转变，显示了二甲双胍对于延缓灵长类动物衰老的安全性和有效性。

值得一提的是，作为机体最大的代谢器官——肝脏，其功能在二甲双胍的作用下恢复到了约4年前的状态，在这一过程中被有效缓解了因衰老引起的脂质代谢和氨基酸代谢失衡问题。

此外，长期服用二甲双胍还有延缓牙周骨流失，以及保护心脏、小肠和骨骼肌等多组织器官的效果。

随后，研究人员利用人胚胎干细胞（hESC）来源的神经元建立的体外模型评估了二甲双胍的潜在老年保护作用。通过评估二甲双胍潜在下游效应蛋白的水平，观察到二甲双胍治疗恢复了核因子红系衍生2样蛋白2（磷酸化Nrf2）的活性形式，而Nrf2是细胞抗氧化反应的关键调节因子，通常在长时间的神经元培养过程中降低。

二甲双胍延缓人类神经元衰老

进一步分析揭示了二甲双胍对老年灵长类的神经保护作用，部分是通过激活转录因子Nrf2介导的抗氧化基因表达网络，从而实现延缓细胞衰老的。这一发现为二甲双胍的衰老保护机制提供了科学依据，并为衰老干预药物的研发指明了方向。

研究人员为了更精确地评估二甲双胍延缓衰老效应，利用多维生命组学数据和机器学习模型，构建了多维度的灵长类组织器官衰老评估模型。

结果显示，二甲双胍能够显著降低灵长类动物的生物年龄指标，包括多组织DNA甲基化年龄和转录组年龄，以及血浆蛋白和代谢物年龄，效果最高可降低6岁。

其中，大脑的额叶区域和肝脏，延缓衰老的效果最为显著。单细胞水平的高精度衰老时钟评估显示，二甲双胍显著延缓了大脑中多种神经细胞和肝脏中肝细胞的衰老进程，相当于将这些细胞的衰老速度减慢了5到6年，换算为人类年龄约为15到18岁。

二甲双胍回拨多维度衰老时钟

综上所述，这项研究首次证实了二甲双胍具有延缓灵长类系统衰老的能力，并深入解析了其“延缓衰老”的药理学机制。并且该研究中提供的用药参数和创立的评估灵长类衰老的多维时钟指标，将为预防和治疗衰老相关疾病开辟新途径。

虽然临床实际应用还需要更多研究来验证，但由于该研究采用的二甲双胍剂量是临床剂量，这也意味着对于未来二甲双胍抗衰的临床转化具有重要价值。

参考文献：

1、Yang et al., Metformin decelerates aging clock in male monkeys. Cell (2024)

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=Mzk0NjU2Nzc0Mw==&mid=2247487689&idx=1&sn=91f8b23bbcd93525c6ea37676113ec21

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