糖尿病逆转,不再是神话?

文摘   2024-09-27 11:46   江苏  


糖尿病是一系列慢性代谢性疾病的总称,其主要特征表现为血糖浓度的持续升高。在过去数十年间,全球范围内糖尿病的患病人数均呈现出上升趋势。根据国际糖尿病联合会(IDF)的最新统计数据,全球范围内约有4.25亿人受到糖尿病的影响,而中国是世界上糖尿病患者最多的国家。

世界卫生组织根据病因学证据将糖尿病分为4种类型,即1型糖尿病(T1DM)、2型糖尿病(T2DM)、特殊类型糖尿病和妊娠期糖尿病。其中,我国糖尿病以2型糖尿病为主,占糖尿病人群的90%以上。

由于糖尿病是长期血糖控制不良,或部分免疫因素引起的,其并发症亦增加了社会与患者的多重负担。仅依靠血糖管理来控制糖尿病的方法早已不再适应当前的实际情况。

随着新型降糖药物的问世,糖尿病治疗的益处已从最初的血糖控制扩展至血压、血脂、BMI、心血管系统以及肾脏等多个领域。目前,临床应用的糖尿病治疗药物已不再局限于传统的药物选择,药物治疗主要包括胰岛素、胰岛素类似物、非胰岛素口服降糖药物以及基因药物。降糖的同时,使得多器官均可获益。



















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非胰岛素降糖药


对于仅通过调整饮食与运动便可维持正常血糖水平的患者而言,包括双胍类、磺酰脲、噻唑烷二酮和格列奈在内的非胰岛素降糖药物可作为一线治疗药物。许多新开发的药物也十分具有前景,包括胰高血糖素样肽1受体激动剂、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂二肽和基肽酶-4(DPP-4)抑制剂等。

此外,游离脂肪酸受体1激动剂、葡萄糖激酶激动剂和蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂也处于研究阶段。


胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1)


GLP-1属于一类新兴的降糖药物,其作用机制与传统降糖药物存在显著差异,并且能够为患者带来多方面的益处。随着临床证据的日益丰富,众多国内外权威指南均推荐将GLP-1类药物作为2型糖尿病患者的治疗选择。

GLP-1旨在通过促进高血糖状态下胰岛素的分泌、抑制胰高血糖素的释放、延缓胃排空过程,防止餐后血糖急剧升高以及降低热量摄入和减轻体重等多种机制,实现对血糖水平的控制,从而实现减轻糖尿病患者的体重,降低BMI,并改善胰岛素抵抗状况。

GLP-1介导的胰腺β细胞分泌胰岛素过程


早期应用GLP-1RA可显著增强抗动脉粥样硬化性心脑血管疾病(ASCVD)的优势。GLP-1RA本身不仅具有抗动脉硬化的作用。在其他方面,亦可实现降低ASCVD的风险,例如减轻体重、降低血脂和血糖水平,均有助于增强对ASCVD的抵抗能力。且对BMI正常或偏低的患者无体重影响。网红减肥药司美格鲁肽就属于这个类别。然而,GLP-1RA对肾脏的益处是否显著,尚需大量临床试验数据予以证实。


钠-葡萄糖协同转运蛋白2受体抑制剂(SGLT-2i)


SGLT-2i是一种近年来出现的具有多系统益处的降糖药物。在糖尿病患者中被推荐为心衰首选的降糖药物,抗心衰的同时,还可肾脏获益。


二肽基肽酶-4抑制剂(DPP-4i)


DPP-4i目前展现出显著的心血管益处,且具备不引发低血糖和体重波动等优点,正逐步替代那些具有较高低血糖风险的药物。DPP-4i本身不会引起水钠潴留和体重增加等问题,这些问题与心血管疾病的发生有一定的关联。

由于在作用机制上,DPP-4i与GLP-1RA有一定的一致性,因此DPP-4i在治疗高脂血症、高血压以及冠状动脉粥样硬化方面显示出了积极效果。

当前糖尿病常用的治疗方法,如胰岛素注射、降糖药物,难以实现血糖的精准调控,导致多种并发症发生,严重影响患者的生活质量,长期服药带来的患者依从性与药物安全性带来风险。更加安全有效同时具有延缓乃至逆转糖尿病治疗方法和手段应运而生。

















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基因药物及主要治疗手段


常规药物治疗治标不治本,各种并发症仍不可避免。基因治疗则直指疾病起因,通过一定方式将正常基因导入靶细胞,以纠正或补偿基因缺陷。

因此,基因治疗有望从根本上逆转糖尿病病况。基因治疗药物主要包括DNA、小干扰RNA(siRNA)、mRNA、microRNA以及反义核酸,基因治疗手段主要包括基因替换治疗、免疫基因治疗与调节基因治疗。

















03

干细胞治疗糖尿病


当下治疗糖尿病不仅局限于以上几种疗法,间充质干细胞(MSCs)作为一种很有前途的新型再生治疗方法,其再生和旁分泌能力和特性十分优秀,这使得它们成为最常用来治疗糖尿病的理想候选细胞。

经过四十多年的临床积累,胰岛移植治疗糖尿病已取得较好的临床疗效,人多能干细胞制备的胰岛细胞糖尿病移植治疗提供了新的来源。多能干细胞具有无限增殖的特性和分化成生物体所有功能细胞类型的能力,在细胞治疗、药物筛选和疾病模型等方向具有广泛的重要应用价值,是再生医学领域最具潜力的“种子细胞”。

2023年3月14日,外网上发表了一篇关于MSCs治疗2型糖尿病的相关综述。该研究利用MSCs治疗晚期2型糖尿病的临床试验,并评估了这些治疗方法的安全性和有效性。


结果发现,在12个月的随访期间,用MSCs治疗病人,减少抗糖尿病药物的剂量。经过分析,HbAc1水平平均降低32%,空腹血糖水平平均降低45%。研究结论显示了MSCs对2型糖尿病的治疗是安全和有效的。

这篇综述通过来自PubMed和clinicaltrials.gov总共收集了70个试验,筛选出了58项临床研究,最终只有6项研究被包括在内,其中中国的临床研究就有4例。

值得一提的是,9月25日,天津市第一中心医院沈中阳、王树森研究组,北京大学、昌平实验室邓宏魁研究组,和杭州瑞普晨创科技有限公司合作在顶刊Cell发表了题为Transplantation of Chemically Induced Pluripotent Stem-Cell-Derived Islet Under Abdominal Anterior Rectus Sheath in a Type 1 Diabetes Patient 的研究论文。


该论文在国际上首次报道了利用化学重编程诱导多能干细胞制备的胰岛细胞移植治疗1型糖尿病的临床研究。首位患者在移植后恢复了内源自主性、生理性的血糖调控,移植75天后完全稳定地脱离胰岛素注射治疗,目前疗效已稳定持续1年以上。本研究利用人CiPS细胞制备的胰岛,建立了糖尿病的细胞治疗新途径,实现了临床功能性治愈糖尿病。


— 结语 

尽管基于糖尿病发病机制的复杂性,糖尿病治疗当下最公认的有效治疗手段分别是糖尿病教育、饮食控制、运动治疗、药物治疗以及自我血糖监测。但是邓宏魁团队经过二十余年的系统性研究,以糖尿病治疗为切入点,证明了人CiPS细胞分化胰岛细胞治疗糖尿病的可行性、安全性和有效性;实现了临床功能性治愈糖尿病。这将颠覆临床传统糖尿病治疗理念,让糖尿病的逆转不在是神话成为现实。

参考资料:

1.医药速览. 汇总 | 糖尿病治疗策略

2.医药界内分泌频道. 糖尿病综合管理:全新药物治疗理念


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