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作者：廖莹 案例来源：北京大学第一医院
患者一般情况
患者男性，9岁。
主诉
发热20天。
现病史
患儿20 天前出现发热，体温波动于38.8℃～39.8℃，多在午后及夜间为著，有时发热前伴有寒战 。
寒战是发热患者重要的伴随症状。发热伴随寒战多见于感染性疾病，如脓毒症、急性化脓性扁桃体炎、急性肾盂肾炎、疟疾等；也可见于非感染疾病，如药物热、急性溶血及幼年特发性关节炎全身型。
初期无咽痛、咳嗽、无腹痛、尿频尿急、无惊厥、意识障碍、无皮疹、关节痛、无眼红、手足硬肿 。
对各系统、各种病因的伴随症状逐一询问。
口服布洛芬体温可降至正常。于当地输注“头孢呋辛钠、利巴韦林”3 天，发热无好转。1周前于在当地住院，查血常规白细胞28.87×109/L，中性粒细胞百分比81.44%，血红蛋白110 g/L，血小板472×109/L，CRP 64 mg/L，红细胞沉降率36 mm/1 h；肺炎支原体、EB病毒抗体（-），胸片提示双肺纹理增粗，心影增大.
心胸比例增大，一般指大于0.5，婴幼儿大于0.55。
诊断“扁桃体炎”，予“阿莫西林克拉维酸钾”抗感染5 天，患儿仍反复高热，2 天前发热期间出现足背部红色皮疹，不高出于皮面，数小时后服布洛芬热退后皮疹消退，无痒感。就诊于我院，收入院。患儿自发病以来精神稍差，饮食少，大便干燥，尿量及尿色正常。
注意皮疹与发热的关系，患儿发热18 天出现皮疹，非典型传染病表现，热出疹出，热退疹退的特点注意幼年特发性关节炎。
既往史
既往体健。G1P1，足月产，母孕期体健，无新生儿窒息及病理性黄疸史。生长发育正常。预防接种按计划进行。否认药物过敏史，无输血史。无疫区疫水接触史。否认结核接触史。否认发热患者接触史 。
对持续发热的患儿应注意询问流行病学接触史。
家族史
父亲死于肺癌，母亲患高血压，一兄一妹均患高血压，家族中无传染病及遗传无特殊。
体格检查
T 38.6 ℃，P 102次/分，R26次/分，BP 110/60 mmHg ，体重30 kg。神志清楚，精神可，未见皮疹，左上臂可见卡疤 。
接种卡介苗后遗留的瘢痕，对发热患儿应注意观察。
双侧球结膜无充血，口唇略潮红，咽部充血，双侧扁桃体Ⅰ°，未见杨梅舌。双侧颌下、颈后、腋下均可及肿大淋巴结，最大直径1.5 cm，界限清楚，无压痛，表面皮肤不发红，未见颈静脉怒张。双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心前区未见隆起，心左界 最远点位于第V肋间左乳线上，心率102次/分，律齐，心音略低钝，各瓣膜区未闻及杂音。
5岁以上患儿心左界最远点应在左乳线以内，该患儿心界略偏大，加之心音略低钝，应注意心脏病变。
腹部平坦，触诊腹软，无压痛、反跳痛及肌紧张，肝脾肋下均为2 cm ，质软，边锐，无触痛，肠鸣音正常。神经系统查体未见异常。脊柱、四肢大关节无畸形，关节无红肿及无压痛。
正常肝脏大小：<1岁肋下2~3 cm；1~3岁肋下1~2 cm；3~7岁不可及或肋下1 cm以内；7岁后肝脏应不可触及。
初步诊断
幼年特发性关节炎，全身型。
分析
【病例特点】
1. 学龄期男孩，急性起病，亚急性病程。
2. 主因“发热20天”入院。
3. 持续中高热 （有稽留热），发热时伴寒战，曾于发热期出现皮疹，抗生素治疗无效。
中等发热：38.1℃~39.0℃；高热：39.1℃~40℃；稽留热：持续39℃~40℃，全天波动在1℃以内。
4. 查体示多处浅表淋巴结肿大，心左界轻度扩大，心音稍低钝，肝、脾肿大。
5. 辅助检查血常规白细胞总数及中性粒细胞比例明显增高，CRP及ESR升高。
【诊断】
发热待查，幼年特发性关节炎全身型 ？：根据患儿为学龄儿，以稽留高热为主要表现，发热前伴有寒战，发热伴有一过性皮疹，抗生素治疗无效。查体全身浅表淋巴结及肝大、脾大，血常规白细胞及中性粒细胞比例增加，CRP及红细胞沉降率升高；目前患儿无关节受累的表现，以全身症状为主，故考虑幼年特发性关节炎全身型可能性大，应注意监测关节症状是否出现，对6岁以上男孩注意骶髂关节受累 。患儿心界稍扩大，心音略低钝，院外胸片提示心影略饱满，应注意心脏受累的可能。
男童JIA要注意与附着点炎症相关的JIA，其特点是骶髂关节受累，HLA-B27阳性，前葡萄膜炎，可能进展为强直性脊柱炎。
【鉴别诊断】
主要是发热待查 的鉴别。
对长期发热的患儿主要考虑三方面病因：即感染、结缔组织病和肿瘤。该患儿一般状态相对较好，无明确感染灶表现，抗生素疗效不佳，故首先考虑结缔组织病可能。
1. 其他结缔组织病
（1）组织细胞坏死性淋巴结炎：患儿热程迁延，伴有颈部淋巴结，抗生素治疗无效，应注意该病；但患儿淋巴结触痛不明显，且血常规白细胞升高，中性粒细胞为主，为不符合之处，必要时行淋巴结活检以鉴别。
（2）系统性红斑狼疮：患儿有发热、皮疹、淋巴结及肝大、脾大，抗生素治疗无效，应注意系统性红斑狼疮等自身免疫病可能，但患儿为男孩，皮疹非典型 ，目前无光敏感、口腔溃疡、三系减低、肾脏、神经系统等多脏器损害的依据，可行自身抗体如ANA及dsDNA以进一步排除。
典型皮疹为蝶形红斑，盘状红斑。
（3）川崎病：患儿非川崎病高发年龄 ，但持续发热，有颈淋巴结肿大，皮疹，抗生素治疗效果欠佳，血常规白细胞总数及中性粒细胞比例升高，CRP及血沉升高，应注意不典型川崎病的可能；
高发年龄1-5岁，>8岁及<3个月少见。
考虑到患儿热程偏长，病程中无眼红、手足硬肿或脱皮，查体未见杨梅舌，目前可能性小，可进一步行超声心动图明确冠脉情况 以协助判断。
川崎病自然热程一般1~2周左右。15~25%未经治疗的川崎病患儿可发生冠状动脉瘤。
2. 感染
（1）脓毒症：患儿发热伴寒战、淋巴结及肝大、脾大，血常规白细胞总数及中性粒细胞比例升高，CRP升高，应注意该病；但患儿精神反应尚可，无意识障碍，末梢循环差等感染中毒症状重的表现，抗生素治疗无效，应行血培养进一步除外。
（2）EB病毒感染：患儿热程迁延，伴皮疹、淋巴结及肝大、脾大，应考虑EB病毒感染可能，但该病血常规常表现为白细胞升高，淋巴细胞为主，外周血异型淋巴细胞比例>10%，患儿不符合，可进一步注意肝功能及筛查EB病毒抗体以排除。
（3） 特殊病原感染：如支原体、结核、真菌、原虫、立克次体感染，可导致较为迁延的发热，β内酰胺类抗生素治疗无效。患儿无肺部感染表现，血常规白细胞升高明显，不符合典型肺炎支原体感染，可行支原体抗体检查以排除；患儿无结核接触史，无结核中毒症状，接种过卡介苗，胸片无原发结核感染的表现，可行PPD试验 进一步除外结核；患儿既往体健，无免疫抑制剂应用的病史，真菌感染可能性小，可行血清G及GM试验 以鉴别；患儿无疫区及疫水接触史，无发热病人接触史，不首先考虑原虫（如疟疾、黑热病等）及立克次体（如斑疹伤寒）等感染，必要时可行血涂片热带病筛查。
G试验：检测1.3-D-β葡聚糖，为真菌细胞壁成分，在应用白蛋白及丙种球蛋白治疗后可呈假阳性；GM试验：检测半乳甘露聚糖，仅针对曲霉感染。
3. 肿瘤：部分肿瘤如淋巴瘤及白血病亦可引起长期发热，但患儿目前无三系减低的情况，无淋巴结进行性增大的表现，可行骨髓穿刺及腹部超声检查，必要时淋巴结活检以鉴别。
【检查计划】
1. 血常规、尿常规、粪常规；
2. 肝功能、肾功能、心肌酶谱、BNP；
3. 病原学：血培养、PCT 、EB病毒抗体、感染筛查、支原体及衣原体抗体、PPD试验、血清G及GM试验、Widal reaction 、外斐氏试验、布氏杆菌凝集试验、血涂片找疟原虫及其他热带病原；
降钙素原，反映细菌感染的较为特异的指标。
4. 免疫学：红细胞沉降率、免疫球蛋白及补体、ANA、dsDNA、ANCA、RF、ACCP 、HLA-B27 ；
抗环瓜氨酸肽抗体，目前认为JIA患儿中ACCP阳性率在2％～15％，远低于成人类风湿关节炎的63％， RF阳性多关节型JIA患儿中ACCP阳性率可高达57％，且与多关节型发病、病程和关节破坏严重程度有关，提示ACCP阳性可能与JIA预后不良有关。
5. 影像学：腹部超声、超声心动图、胸片；
6. 其他：凝血功能、铁蛋白、必要时淋巴结活检。
【治疗计划】
1. 一般治疗：注意休息，对症退热、补液。
2. 抗生素：米诺环素 抗感染。
在诊断非感染性疾病前彻底除外感染。米诺环素新型四环素类抗生素，对支原体、衣原体、布氏杆菌等胞内菌感染有效，因院外仅用过阿莫西林抗感染，血常规类似细菌感染，选用该类抗生素可覆盖上述病原。但应注意8岁以下患儿禁用。
3. 如明确诊断，加用NSAIDs以及糖皮质激素治疗。
入院后检查
1. 血常规：白细胞14.27×109/L，血红蛋白118 g/L，血小板438×109/L，中性粒细胞百分比81.1%，淋巴细胞百分比13.9%，单核细胞2.8%，CRP 37 mg/L。
2. 尿常规：未见异常。
3. 血沉：75 mm/1 h。
4. 生化：BNP 5 pg/ml，ALT 15 U/L，AST 23 U/L，Cr 27.8 μmol/L，BUN 2.57 mmol/L，Glu 5.57 mmol/L，K+ 3.31 mmol/L，Na+ 140.1 mmol/L，Cl- 100.4 mmol/L，HCO3- 28.2 mmol/L，LDH 232 U/L，HBDH 184 U/L，CK 24 U/L，CK-MB 0.5 ng/ml，cTnI 0.01 ng/ml，三酰甘油 3.15 mmol/L，总胆固醇 4.75 mmol/L。
脑利钠肽，心肌受牵拉，容量负荷增加时升高，提示心力衰竭的敏感指标，大于100 pg/ml时应注意。
5. 血培养：阴性。
6. ASO（-）；EBV-IgM（-）及IgG（+）；肺炎支原体及衣原体、Widal reaction、外斐氏试验、布氏杆菌凝集试验（-）。
7. PCT 0.24 ng/ml。
8. ANA ：1:320（颗粒型）；dsDNA （-）；ENA谱（-）；ANCA（-）；ACL（-）；RF（-），ACCP（-）。
ANA升高并非均提示系统性红斑狼疮，可见于多种自身免疫性疾病，其中膜型更提示SLE，而颗粒性往往为非特异改变。
9. 铁蛋白 ：1353 ng/ml。
铁蛋白升高对于JIA的诊断有支持作用，同时注意监测其水平可反映病情活动程度。当发生严重并发症巨噬细胞活化时可明显升高。
10. 免疫球蛋白：IgG 6.04 g/L，IgA 1.14 g/L，IgM 0.86 g/L。补体C3 1.68 g/L，补体C4 0.26 g/L。
11. 凝血功能：D-Dimmer 2.48 mg/L，余大致正常。
D-Dimmer升高常见于血栓形成，有研究显示，严重炎症，包括感染性及非感染性炎症均可损伤血管内皮，导致亚临床高凝状态。JIA时亦存在此种情况，可能与血管炎症及微血栓形成有关，且在全身型患儿明显高于非全身型患儿，甚至可达5~10 mg/L。
12. 胸片：双肺纹理重，心影增大（如图1所示）。
| 图1 双肺纹理增重，心影增大 ，心胸比例约0.65，略呈“烧瓶”状，注意心包积液或心脏扩大 |
对于该患儿的心影增大一方面考虑是否心包积液，另一方面需注意心脏扩大、心力衰竭。从临床表现上，患儿并无明显尿少、心率快、水肿、末梢凉等心力衰竭表现；更应注意心包积液可能。
13. 腹部超声：肝脾轻度增大。
14. 骨髓穿刺：未见异常。
15. HLA-B27：（-）。
诊疗经过
考虑幼年特发性关节炎诊断基本明确，停用抗生素，首先加用NSAIDs类药物治疗，萘普生 150 mg bid。观察体温变化。患儿体征及胸片提示心包积液可能，尽快完善超声心动图检查，必要时加用糖皮质激素 。
加用萘普生后患儿发热间隔有延长，但仍反复发热，最高体温可达39 ℃。入院第3天诉心前区疼痛。查体：心界同入院，心音较前有力，卧位可闻及心包摩擦音 。
与胸膜摩擦音鉴别，仅在胸骨左缘Ⅲ~Ⅳ肋间明显，与心搏有关，与呼吸无关，屏住呼吸仍存在，前倾体位减轻，卧位加重。
1. 心电图（图2）：窦性心动过速，电轴不偏，肢导低电压。
2. 超声心动图：中量心包积液。
3. 复查凝血功能：D-Dimmer 3.14 mg/L。
| 图2 心电图可见P-QRS-T波顺序出现，P波在Ⅰ、Ⅱ导联直立，在aVR导联倒置，电轴不偏，标准肢体导联QRS波幅在0.5 mV以内 ，余波形及时值未见异常。 |
提示肢导低电压，可见于严重心肌损害、心包积液，患儿心电图未见显著ST-T改变，考虑心包积液导致可能性大。
【进一步诊断】
患儿目前病例特点为：9岁学龄期男童，持续稽留高热，发热期曾有一过性皮疹，加用NSAIDs治疗后热峰间隔延长；查体全身浅表淋巴结肿大，心界轻大，心音稍低钝，肝脾轻度增大；病原学检查无阳性结果；超声示合并心包积液。
JIA的心脏损害可累及心包、心肌、瓣膜、传导系统及冠状动脉。其中心包积液的发生率报道在5.0%~16.7%，几乎均出现在全身型患儿，多呈急性或亚急性。心脏受累常提示重症，故对JIA，尤其SoJIA患儿要注意心血管系统评估。
诊断方面，符合幼年特发性关节炎全身型：伴有心包积液
【进一步治疗】
1. 糖皮质激素 20 mg tid口服。
2. 碳酸钙 300 mg qd，维生素D 100 U/d。
因需要长期口服激素，预防性补充钙剂及维生素D，防止骨质疏松。
3. 继续口服萘普生 150 mg bid。
加用激素后2 天患儿心前区疼痛好转，查体心包摩擦音消失，1周后复查超声心动图心包积液消失。复查血常规、CRP及ESR正常。
【下一步治疗建议】
1. 糖皮质激素 20 mg tid 2周后，减至15 mg tid， 再用2周复诊，酌情逐渐减量。
2. 继续补充钙剂。
3. 可考虑加用DMARDs ，如甲氨蝶呤每周10 mg/m2，次日叶酸5 mg。
改变病情抗风湿药，目前指南推荐SoJIA不合并关节表现可不加用该类药物，但文献报道联合糖皮质激素、NSAIDs及DMARDs有助于急性期病情快速缓解、减少复发，尤其对难治性SoJIA可能更有效。如使用应注意监测不良反应。
4. 如病情反复，可考虑加用生物类DMARDs 。
上述治疗无效或有以下预后不良因素时可以考虑加用生物制剂：①具有髋关节或颈椎关节炎；②其他关节炎伴长期炎症指标升高；③影像学骨、关节侵蚀或关节间歇狭窄；④RF(+)，ACCP(+)；⑤持续6个月以上明显的全身症状(发热、炎性指标、有皮质激素全身性给药指征)。对SoJIA，推荐阿那白滞素（IL-1受体拮抗剂）。
出院诊断
幼年特发性关节炎，全身型。
出院建议
患儿体温正常，炎症指标正常后可考虑出院，院外继续口服糖皮质激素、NSAIDs及钙剂，注意观察体温、关节症状是否出现、有无严重并发症 。
感染、心脏炎、前葡萄膜炎、神经系统受累，巨噬细胞活化综合征（如有再次高热、肝脾进行性增大、意识障碍或其他神经系统症状、血象三系降低、血沉降低、肝功能及凝血明显异常应警惕。
注意监测药物不良反应 。小儿风湿免疫科门诊及心血管门诊随诊，调整治疗药物。
长期应用糖皮质激素的不良反应：感染、骨质疏松、青光眼、高血压、血脂紊乱、血糖异常、皮肤及毛发改变等。
相关理论
幼年特发性关节炎
幼年特发性关节炎是以慢性关节滑膜炎为主要特征，伴全身多脏器功能损害，是儿童时期常见的风湿性疾病，也是小儿时期残疾或失明的重要原因。
病因和发病机制
病因尚不明确。可能与感染因素、遗传因素、免疫学因素等有关。发病机制可能为：各种感染性微生物的特殊成分作为外来抗原，作用于具有遗传学背景的人群，激活免疫细胞，通过直接损伤或分泌细胞因子、自身抗体触发异常免疫反应，引起自身组织的损害和变性。
预后
患儿总体预后较好，但不同亚型JIA的预后具有很强的异质性，病情极易反复。主要并发症为虹膜睫状体炎所致的视力障碍和关节功能丧失。
另外，本病可能发生致死性并发症，即巨噬细胞活化综合征(MAS) ，大多数MAS发生于JIA全身型，多关节及少关节型JIA也有少量报道
专家点评
对于发热待查的患儿，主要考虑感染、结缔组织病、肿瘤性疾病三大类病因，而对于学龄前儿童，中长程发热、抗生素效果不佳者，尤其是伴有皮疹时，要注意幼年特发性关节全身型的可能性，其关节症状可能在发热后数月才会显现，诊断前需除外其他发热病因。
幼年特发性关节炎全身型的治疗，基础为NSAIDs类药物，糖皮质激素也十分重要，尤其在心脏、眼、神经系统等重要脏器受累时应大剂量应用，甚至冲击治疗。同时注意监测各系统并发症，尤其是巨噬细胞活化综合征。治疗是一个长期的过程，注意药物不良反应的监测。
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