揭秘肿瘤免疫生物治疗：CAR-T细胞治疗的利与弊
健康
健康
2024-12-18 22:15
北京
![]()
目前对于肿瘤治疗的研究正方兴未艾，除了免疫生物治疗，还有很多小分子药物可以进行靶向治疗等。可以说，肿瘤的每一种治疗方式都有其自身的优势和缺点，但还是需要采取多种治疗方法联合的模式，才能获得更好的疗效。
目前，我院已经开展了CAR-T细胞治疗难治复发的B细胞淋巴瘤或急性B淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤的治疗方法。
如果有需要咨询血液肿瘤治疗的患者，可以预约血液科门诊，我们的医生会针对患者的具体情况进行详细的解答。
答 肿瘤免疫生物治疗是指通过输入免疫细胞或激活患者体内自身的免疫细胞、增强免疫细胞对肿瘤的识别并增强免疫应答，特异性地高效清除肿瘤及其微小残留病灶、抑制肿瘤生长的治疗方法。
答 以往通过化疗的方法治疗肿瘤时，往往是“杀敌一千，自损八百”。
由于化疗药物缺乏特异性，所以在杀伤肿瘤的同时，也会损伤大量的正常细胞，并带来很多副作用，甚至有些患者不得不停止化疗。而且传统的化疗药物对于肿瘤残存细胞的清除效率较低。
![]()
而肿瘤免疫生物治疗则是通过克服肿瘤免疫逃逸的机制，重新唤醒免疫细胞来清除癌细胞。
与放化疗相比，其对于肿瘤细胞的选择性强，副作用明显降低，且清除微小残留病灶的效果明显，因而正逐渐成为未来肿瘤治疗的发展方向，也被称为继手术、放疗和化疗之后的第四大肿瘤治疗技术。
答 肿瘤免疫生物治疗方法可以广义地分为非特异性和肿瘤抗原特异性两大类。
非特异性治疗手段包括非特异性免疫刺激和免疫检查点阻断。
包括淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）疗法和细胞因子介导的杀伤细胞（CIK）疗法。
这些方法的大致原理是在体外对患者外周血的淋巴细胞进行培养、扩增，用细胞因子如白细胞介素2（IL-2）等对淋巴细胞进行刺激，增强其对肿瘤的识别与杀伤能力，通过回输从而起到治疗肿瘤的效果。
T淋巴细胞的激活除了需要识别肿瘤细胞的抗原，还需要共刺激分子信号激活。
正向的共刺激分子信号可以激活T淋巴细胞，而负向的共刺激分子信号，如T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）通路、程序性死亡分子1（PD-1）/程序性死亡分子1配体（PD-L1）通路，则抑制淋巴细胞活性。
因此采用正向共刺激因子激动剂或负向共刺激因子拮抗剂可以达到提高对肿瘤的免疫杀伤作用。
肿瘤抗原特异性的方法主要是各种肿瘤疫苗和过继性免疫细胞治疗。
肿瘤疫苗来源于自体或异体肿瘤细胞或其粗提取物，带有肿瘤特异性抗原（TSA）或肿瘤相关抗原（TAA），通过激发特异性免疫功能来攻击肿瘤细胞。
如人乳头瘤病毒（HPV）疫苗可以预防由HPV感染引起的宫颈癌等相关肿瘤。它是通过诱导机体产生针对病毒的特异性免疫反应，防止病毒感染细胞发生癌变。
![]()
双抗是一种人工构建的抗体，它具有两个不同的抗原结合位点。与传统单克隆抗体相比，双抗能够将免疫细胞（如T细胞）和肿瘤细胞等靶细胞连接起来。这样就形成了一个肿瘤细胞和T细胞间的 “桥梁”，增强免疫细胞对靶细胞的杀伤作用。
包括肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）治疗，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗等。
TIL治疗是从肿瘤组织中分离出浸润在肿瘤内部的淋巴细胞，这些淋巴细胞已经在体内对肿瘤细胞产生了一定的免疫反应。在体外扩增这些TIL细胞后再回输到患者体内，可用于治疗黑色素瘤等实体瘤。
答 CAR-T细胞治疗是从患者的外周血中分离出T细胞，通过基因工程技术给T细胞装上能够识别肿瘤细胞特定抗原的“嵌合抗原受体（CAR）”。
这种CAR可以直接识别肿瘤细胞表面的抗原，如CD19抗原（在B细胞来源的淋巴瘤和白血病细胞表面高表达），使T细胞能够精准地结合并杀伤肿瘤细胞。
![]()
首先从患者的外周血中通过血细胞分离机采集T细胞。这个过程类似于献血。患者的血液通过机器，T细胞被分离出来，其余血液成分再回输到患者体内。
将采集到的T细胞在实验室中进行基因改造。通过病毒载体（通常是逆转录病毒或慢病毒）将编码CAR的基因导入T细胞基因组中，使T细胞表达CAR。
经过基因改造的T细胞在实验室的培养环境中进行扩增，约2周后，CAR-T细胞的数量即可达到治疗所需的剂量。
当CAR-T细胞扩增到足够数量后，将其通过外周静脉回输到患者体内。CAR-T细胞进入体内后，会在血液和淋巴系统中循环，寻找并结合肿瘤细胞，一旦结合就会激活T细胞的杀伤功能，释放细胞因子和穿孔素等物质来杀死肿瘤细胞。
答 在血液系统肿瘤中，CAR-T细胞治疗取得了令人瞩目的疗效。
对于复发/难治的急性淋巴细胞白血病患者，CAR-T细胞治疗的完全缓解率可达80%-90%左右。在弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中，也有较高的缓解率，部分患者甚至能够长期无病生存。
![]()
这是CAR-T细胞治疗尤为常见的严重副作用。当CAR-T细胞大量激活并杀伤肿瘤细胞时，会释放大量细胞因子，如白细胞介素-6（IL-6）等。这些细胞因子会引起全身炎症反应，表现为高热、低血压、呼吸困难等症状。
严重的CRS可能会导致多器官功能障碍，需要及时治疗，通常使用地塞米松、托珠单抗（一种抗IL-6受体的抗体）等药物来控制。
部分患者在CAR-T细胞治疗后会出现神经毒性，表现为头痛、意识障碍、癫痫发作等。
其具体机制尚不完全清楚，可能与CAR-T细胞激活后的炎症反应以及血脑屏障的改变等因素有关。
虽然CAR-T细胞是经过基因工程设计来靶向肿瘤细胞，但由于肿瘤抗原可能在一些正常细胞上也有少量表达，或者CAR-T细胞的特异性不够高，可能会导致对正常细胞的攻击，引起不良反应。
不过，随着技术的不断改进，这种情况正在逐渐减少。
◆ 北京大学人民医院获得内科医学博士学位，曾赴荷兰莱顿大学医学中心血液与免疫学系进行了为期一年的访问学习。
◆ 拥有10多年的临床实践经验，曾长期工作于北京大学人民医院血液科，擅长普通血液疾病的诊断，鉴别诊断与治疗、异基因造血干细胞移植治疗血液病（血液肿瘤）及移植后并发症的诊治、免疫低下患者感染相关疾病的诊治，尤其是侵袭性真菌病。
◆ 纪医生设计并参与我国多中心大规模的首个血液病患者化疗和移植后侵袭性真菌病的流行病学研究（CAESAR研究），参与撰写第一至四版的我国血液病患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗指南，主持两项关于血液病患者侵袭性真菌病的治疗策略和经济负担研究，并参与多项北京大学血液病研究所科研项目。此外，纪医生在著名医学期刊，如《中华内科杂志》上发表过数篇学术文章。
参考文献：
[1] Sattva S. Neelapu, Caron A. Jacobson, Armin Ghobadi, et al. Five-year follow-up of ZUMA-1 supports the curative potential of axicabtagene ciloleucel in refractory large B-cell lymphoma. Blood 2023; 141 (19): 2307–2315.
[2] Daei Sorkhabi A, Mohamed Khosroshahi L, Sarkesh A, et al. The current landscape of CAR T-cell therapy for solid tumors: Mechanisms, research progress, challenges, and counterstrategies. Front. Immunol. 14:1113882. doi: 10.3389/fimmu.2023.1113882
图片来源：bigstock
