致谢：感谢果友大霍、Fred、聂多锐、好久不见、桔子等所有参与翻译的果友，感谢所有曾参与翻译的果友。我们把既往翻译的综述，重新做了梳理，图片和内容都有更新，欢迎大家收藏。肿瘤免疫治疗已成为肿瘤治疗的新手段。免疫检查点抑制剂和过继细胞移植都是通过克服或缓解肿瘤诱导的免疫抑制，以实现免疫系统介导的肿瘤清除。与传统治疗和靶向治疗，免疫治疗更有效且耐受性更好，但是许多患者由于先天或后天因素对免疫治疗产生抵抗。而免疫治疗的抵抗机制和免疫编辑逃脱监测的机制有很大的重叠。2019年，Nat Rev Clin Oncol杂志发表了题为Cancer immunoediting and resistance to T cell-based immunotherapy的综述。![]()
肿瘤免疫编辑（cancer immunoediting）是免疫系统发挥抑制或促进肿瘤发展功能的过程。肿瘤免疫编辑包含清除（elimination）、平衡（equilibrium）和逃逸（escape）三个阶段。经过这三个阶段，肿瘤细胞的免疫原性被编辑并获得促进疾病进展的免疫抑制机制。这是我们理解肿瘤异质性的基础。针对抑制性免疫检查点受体CTLA-4、PD-1和PD-L1的抗肿瘤免疫疗法，通常被称为免疫检查点抑制剂ICIs，已在许多肿瘤类型中显示出临床疗效1。事实上，多种ICIs现在被FDA批准用于治疗晚期黑色素瘤、鳞状和非鳞状非小细胞肺癌NSCLC、Merkel细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、尿路上皮癌、肾癌、微卫星不稳定性 (MSI)高或DNA错配修复缺陷癌的结直肠癌CRC、难治性霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌和胃癌1-3。![]()
与化疗或靶向治疗相比，ICIs可在一定比例的患者中诱导持久的免疫反应，即使在停止治疗后也是如此，这表明ICIs可以产生持久的肿瘤特异性免疫记忆。证明持久免疫反应最好的例子出现在那些接受抗CTLA-4抗体ipilimumab治疗的晚期黑色素瘤患者中，约21%的患者在开始治疗约3年后总生存期 (OS)曲线出现平台期4。有些晚期黑色素瘤患者接受了抗PD-1抗体nivolumab治疗，在5年后仍存活的患者中观察到34%的患者在大约第4年OS处于平台期5。在接受nivolumab治疗的晚期NSCLC患者中，5年OS为16%-这是接受化疗时预期OS的4倍6。![]()
肿瘤微环境 (TME)中免疫细胞的类型、位置和密度现在被认为可以预测患者的OS时间和治疗响应与否7。具体说，这些变量被合并到一种名为免疫评分的评分系统中，该评分系统是为了告知CRC患者的预后和复发风险8。免疫评分系统考虑了瘤内CD3+和CD8+ T 细胞的密度及其肿瘤浸润程度。该评分系统在过去几年在国际上已被验证是一种比经典的TNM分期系统更好的肠癌分类系统9。ICIs对肿瘤微环境中有肿瘤浸润性淋巴细胞 (TIL)且PD-L1阳性的患者最有效10。但考虑到肿瘤异质性，临床上往往对单一疗法产生耐药性，临床前研究表明，有效的抗肿瘤策略必须集中于多条不重叠的免疫激活途径，以充分激活内源性肿瘤免疫11, 12，从而不断刺激对肿瘤的免疫效应13。从这个角度，基于临床前的经验，我们提出四个应该被靶向的免疫节点：去除免疫抑制、诱导有免疫原性的肿瘤细胞死亡、增强抗原提呈或使用佐剂和刺激免疫效应细胞的激活以及存活12。针对这四个节点的信号通路或跨信号通路的联合免疫治疗试验目前正在进行14。一个例子是抗CTLA-4和抗PD-1抗体联合治疗，与单一药物治疗相比，它的总应答率更高和肿瘤负担降低；这种免疫疗法是第一个获得FDA批准的联合免疫疗法，并于2015年用于晚期黑色素瘤的治疗5, 15。一个关键问题是，与抗PD-1抗体单一疗法相比，这种联合疗法是否能改善长期OS，因为这两种方法3年后的OS相似。![]()
过去二十年的发展表明，免疫系统自相矛盾地抑制和促进肿瘤的发生发展。这一过程被称为肿瘤免疫编辑，其最复杂的形式经历了三个阶段，称为清除、平衡和逃逸16。在清除阶段，先天性和获得性免疫系统相互合作来识别和清除那些脱离了肿瘤抑制机制的细胞。少数肿瘤细胞的亚克隆可以从清除阶段存活下来，然后进入平衡阶段。在这个阶段肿瘤的生长是有限的，也能随着时间的推移不再生长。然而，来自适应性免疫系统的持续压力，加上肿瘤细胞的遗传不稳定性，可以筛选出免疫原性低的肿瘤亚克隆，从而逃避免疫识别和破坏17。这一选择过程可能不涉及肿瘤克隆死亡，而可能包括其他形式的肿瘤修饰，例如由于表观遗传变化导致的抗原提呈丧失或PD-L1表达降低，或T细胞18-21分泌干扰素γ减少。这些经过免疫编辑的肿瘤可以进入逃逸阶段，在这个阶段，它们的生长不再受限从而使疾病变化在临床上可以被观察到16、22、23。肿瘤免疫编辑的过程发生在肿瘤的自然发展过程中，但对接受免疫治疗的患者进行研究后发现，免疫编辑会部分或全部再次进行，以此作为对免疫治疗的反应。
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尽管到目前为止肿瘤免疫治疗取得了成功，但肿瘤对先天性和获得性免疫耐药仍然是很大的障碍24。先天性抵抗指的是免疫治疗总体缺乏客观反应，这可能是由于进展期肿瘤缺乏免疫反应25。这种“免疫忽视” 可能发生在全身免疫抑制的患者 (例如，艾滋病病毒携带者或一些老年患者)或那些几乎不表达被免疫系统识别为外来抗原的患者 (例如，非病毒诱导的低突变负荷的肿瘤)。也有可能，在肿瘤发展过程中辅助免疫逃逸的机制也能抑制免疫治疗后的免疫激活26。
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虽然免疫治疗的目标是消除肿瘤，但治疗也有可能促进免疫治疗介导的肿瘤克隆的选择和生长。获得性免疫耐药的特征是对治疗的客观反应，然后疾病进展或采用其他疗法。这种情况反应了一个过程，在这个过程中，肿瘤处于一种治疗平衡状态，然后肿瘤就会逃脱。![]()
图2. 基于TMB和炎性基因Signature，肿瘤微环境分四型
为了增加免疫治疗的受益人群和癌种，我们需要全面理解已知的机制然后发掘未知的肿瘤固有或获得的免疫耐药通路。我们需要评估这些耐药通路的优势等级，以及它们在治疗后的TME中是如何联系和调节的。最后，我们需要确定这些机制在不同肿瘤类型中的共性。通过更好地了解免疫编辑在三个阶段中是如何运作的，以及这一过程中涉及的关键通路，我们可以选择最合适的免疫治疗和其他可以有效激活或靶向关键节点的标准治疗，从而以安全的方式对抗免疫治疗耐药。为了使免疫治疗消灭肿瘤，促进 T 细胞启动和激活，吸引和维持肿瘤组织中的 T 细胞抗肿瘤反应，支持促进免疫效应的TME是必不可少的步骤12。这一策略可能需要主流肿瘤学实践与现有的、新兴的免疫疗法相结合。在过去的几年里，对肿瘤快速测序的技术进步使得收集各种人类恶性肿瘤的基因组和转录组的信息成为可能，这增强了我们对TME进行分类的能力。
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基于PDL1表达和TILs，肿瘤微环境分四型
这篇综述总结了肿瘤新的免疫基因组信息，并描述了免疫治疗如何用于早期肿瘤。然后，我们阐述了肿瘤突变负荷和T细胞炎症信号通路与TIL丰度和肿瘤PD-L1表达的联系，从而将TME分为四个类型。在每类TME中，我们提供了免疫编辑导致免疫耐药的例子并讨论了缓解耐药的策略。肿瘤基因组与免疫
在整个免疫编辑过程中，T 细胞在限制肿瘤生长中发挥作用，尤其是在平衡阶段（图1）。在小鼠27，28和人类28-34中已发现：CD8+ T 细胞和CD4+ T 细胞分别识别在肿瘤细胞上表达的MHCI和MHCII分子呈现的非自体肽表位。肿瘤特异抗原可源于肿瘤病毒抗原（如后文所述）或新抗原（由致癌物，如紫外线，或DNA错配修复缺陷引起的带有体细胞突变的基因所翻译产生的异常蛋白），对这些肿瘤特异性抗原尚未建立免疫耐受31，35，36。免疫反应也可以针对来源于在肿瘤中异常表达的在时间上或解剖学空间上受到限制的抗原，如生殖细胞抗原（例如黑色素瘤相关抗原（MAGE）家族或黑色素细胞分化抗原（包括 T 细胞识别的黑色素瘤抗原1（MART1）和gp100），或肿瘤相关抗原的扩增（如HER2）35，37，38。突变率增加是人类肿瘤的一个典型特征——的确，TMB已经被全外显子组和全基因组测序所量化39-43。在一些研究中，包括一些来自肿瘤基因组图谱TCGA项目的研究中，TMB已在大约20~30种肿瘤类型中进行了定量，并报告了突变频率的巨大差异39-43。肿瘤内突变集合能够产生具免疫原性的新抗原的程度通常受到以下因素限制：需为非同义突变，存在于外显子并表达；被抗原提呈细胞和肿瘤细胞有效的交叉呈递；不受到其他抗原的免疫显性的影响34。因此， TMB较高的肿瘤更可能表达可被T细胞识别的具免疫原性的新抗原31，以及患有高TMB肿瘤的病人也更可能对免疫检查点抑制剂（ICIs）有反应44。这方面的知识也是我们能够识别可能受益于过继细胞治疗（ACT）45的黑色素瘤患者，以及生产病毒抗原特异性 T 细胞来治疗与EB病毒和巨细胞病毒相关肿瘤46，47。在过去几年中，已经开发集中方法来更加准确地预测功能性新抗原48-50。另一项研究指出，在肿瘤的发生过程中，那些与MHCII结合不良的突变被积极的选择，这甚至比与MHCI结合不良的突变更多。这强调了CD4+ T 细胞在抗肿瘤免疫中潜在的重要性51。高体细胞TMB的肿瘤包括皮肤黑色素瘤、肺恶性肿瘤、尿路上皮恶性肿瘤和MSI-high的结直肠癌52-60。上述这些肿瘤患者对免疫检查点抑制剂（ICIs）有反应的比例大于那些患有其他常见低TMB的上皮恶性肿瘤病人的比例61。然而，在TMB相对较低的肿瘤中也发现肿瘤反应性 T 细胞，如乳腺癌和胰腺癌33，61。这一观察可能反应了一些混杂因素，包括不同个体肿瘤间存在影响新抗原表达的表观遗传差异，TME中存在免疫抑制因素和新抗原产生的概率性及其质量。其他数据表明，新抗原异质性可能影响免疫监视并支持靶向克隆新抗原的治疗发展62。还有一些其他的研究支持将肿瘤中的体细胞拷贝数变异与TMB一起使用，以更准确的预测反应63。在高免疫评分（Immunoscore）区域和增殖（Ki67+）T细胞和肿瘤细胞空间上相近的区域观察到新抗原耗竭的基因证据64。免疫编辑的肿瘤克隆被消除，不再复发；尽管有肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的存在，进展的克隆还是逃逸了。最低的复发风险与高免疫评分（Immunoscore）、发生免疫编辑以及低肿瘤负荷有关。大约有50%的肿瘤患者可以通过目前的治疗方案得到治愈，而对于剩余的50%，肿瘤将是致命的65。因此，预防肿瘤是消除肿瘤的“圣杯”，而使用基于免疫的策略来预防肿瘤的发展已成为研究的优先领域66。预防方法特别适用于与病毒有关的肿瘤以及和那些产生于种系肿瘤易感性突变的患者。鉴于肿瘤的自然历程往往可横跨数十年，而肿瘤的进展或是消除则是由肿瘤免疫编辑过程“雕刻”而成。因此，对于那些患有癌前病变或休眠期肿瘤但最终会进展或复发的患者，应考虑免疫治疗（包括疫苗）来作为治疗方案。这一理念早已被提出67-70，但是在实际应用中，需要有效识别目标患者；所选择的治疗方式也必须安全且无实质性的严重不良反应。许多病毒被认为可以促进肿瘤发展：病毒感染是导致所有人类肿瘤15-20%的原因71。能预防感染的疫苗通过阻断这些肿瘤的发展在消除阶段发挥作用（图1a）。两个突出的例子包括人乳头瘤病毒（HPV）和乙型肝炎病毒（HBV）。持续的HPV感染可以导致癌前病变的发展，即宫颈上皮内瘤变72。HBV的慢性感染也与肝癌前病变的发生有关73。针对这些病毒的疫苗接种可以在非感染者中产生病毒特异性免疫力，并且自临床开展以来，这已使全球HPV与HBV相关恶性肿瘤的发病率下降65。预防性免疫治疗也可能使携带有某些遗传性肿瘤易感基因的种系突变的患者受益。例如，具有种系BRCA1突变的个体的癌前病变常常包括具有由NF-κB配体的受体激活剂（RANKL；也被称为TNFSF11）介导的黄体酮信号失调的腔内祖细胞74。使用抗RNAKL抗体（地诺单抗）阻断RANKL信号已经展现出效果，通过乳腺活检样本中的这些细胞的增殖减少可以证明这一点75。林奇综合征患者的DNA错配修复基因之一是单等位基因的种系突变，这使得他们容易发生结直肠癌和子宫内膜癌76。有趣的是，一项小型研究的作者报告说，林奇综合征息肉的突变和新抗原负担较低，但免疫检查点分子有明显的上调77；因此，免疫检查点抑制剂可能有助于消除这些病灶。疫苗方法的一个明显事项是，治疗已形成的肿瘤比预防病变的发展更加困难；迄今为止，靶向肿瘤抗原的疫苗研究结果基本上是令人失望的78。然而，人们已经意识到使用新抗原疫苗作为已确定的肿瘤的治疗方法的前景，这种疫苗甚至可能在疾病的早期是适用的79，很可能要与免疫检查点抑制剂合用80。迄今为止，肿瘤免疫疗法主要用于晚期肿瘤患者，包括相当大量经治疗后复发的患者。据报道，晚期肿瘤患者的免疫功能障碍增加，因此对ICIs81的应答水平可能降低。目前正在研究使用免疫疗法治疗早期肿瘤患者，尤其是将其作为早期肿瘤和原发性肿瘤手术后高复发风险患者的一线治疗。82-84这些患者可能有残留的疾病，这些疾病可以作为静止的播散性肿瘤细胞的小簇，或者作为细胞死亡和增殖保持相等速率的显微镜病变来维持在功能休眠状态85 (图2)。在高危III期黑色素瘤患者中，与安慰剂82-84、86相比，CTLA-4抗体 (伊匹单抗)或PD-1抗体 (帕博丽珠单抗)辅助治疗分别提高了患者总生存期和无复发生存率。对多种肿瘤的临床前研究和临床试验的初步数据，包括小鼠乳腺癌和人类黑色素瘤，表明肿瘤手术前应用新辅助免疫疗法比手术后辅助免疫疗法87-90疗效更好。这些结果表明，优化免疫治疗与肿瘤手术和其他标准治疗 (包括化疗、放射治疗和靶向治疗)的时间安排，可能会进一步提高患者的抗肿瘤反应。虽然新辅助免疫治疗疗效的确切机制尚未完全阐明，但在小鼠中，新辅助治疗促进了原发肿瘤、转移部位和外周血中肿瘤特异性CD8+ T 细胞的迅速扩张。在接受辅助治疗的小鼠身上没有观察到肿瘤特异性T细胞的显著扩张，这突显了原发性肿瘤的存在是治疗有效所必需的87。首次报道的比较新佐剂和佐剂nivolumab和ipilimumab的临床研究是一项小型I期试验，涉及20名Palpa-ble III期黑色素瘤89，91患者。据报道，在手术后给予nivolumab和ipilimumab的新辅助治疗是可行的，并且可能优于辅助免疫治疗；在新辅助治疗的9例患者中，有7例 (78%)观察到免疫激活和病理反应增强。重要的是，新辅助治疗与较高的毒性发生率有关。最近，接受nivolumab加ipilimumab新辅助治疗不能切除高危黑色素瘤患者的病理完全应答率 (PCR)也出人意料地高 (23例PCR中有10例；45%)，以及可切除的早期NSCLC患者 (9例20例PCR中有9例；45%)88，90。重要的是，在大多数可以获得新辅助治疗前后血液样本的患者中，肿瘤切除时存在的多个 T 细胞克隆的周边扩张被报道，这一观察结果与临床前研究87中的报道相似。到目前为止，有60多项正在进行的临床试验评估不同免疫疗法 (和联合疗法)在新辅助治疗环境中的疗效92。除了开发和验证治疗早期肿瘤策略外，评估肿瘤是否已经有效地从平衡阶段转移到消除阶段将是具有挑战性的 (图1a、b)。在新辅助免疫治疗的背景下，PCR率被用作替代终点，因为在涉及黑色素瘤93或乳腺癌94、膀胱95、直肠96、食道癌97或胃癌98的新辅助试验中，PCR率与OS和/或无病生存率相关。然而，对于位于解剖学限制部位的肿瘤，对免疫疗法的病理反应的测量可能是一个挑战。另一种方法包括识别对新辅助免疫治疗有反应的免疫生物标记物，以及检测循环中的肿瘤细胞或循环中无细胞的肿瘤DNA，这已被证明与肿瘤负担99有关。当肿瘤获得避免免疫识别或破坏的能力时，它们就进入了肿瘤免疫编辑过程中的逃逸阶段16(图1c)。为了更好地理解肿瘤免疫逃逸的机制，生物信息学和系统生物学的最新进展使得对肿瘤进行基因集富集分析成为可能。例如，对于肿瘤免疫治疗14，炎症（“热”）转录信号(富含干扰素γ反应基因)与非发炎(“冷”)信号43,100,101相比有更好的预后和反应。此外，在预处理黑色素瘤活检样本中阐明的先天抗PD-1耐药(IPRES)转录谱与抗PD-1抗体治疗缺乏反应57有关。免疫学热点肿瘤通常含有丰富的免疫浸润物，包括肿瘤组织和周围间质中的CD8+T细胞和CD4+T细胞；这些肿瘤通常表达PD-L1。这一免疫图谱表明存在由TME102-105中的免疫抑制因子调节的持续免疫反应。免疫冷肿瘤包括“免疫沙漠”型肿瘤，即肿瘤组织和TME中缺乏T细胞；也包括“免疫细胞排除”肿瘤，即在周围间质中检测到T细胞，但在肿瘤组织中缺失T细胞14,104。这一表型被认为反映先前存在的抗肿瘤免疫反应的缺失或其对恶性组织的选择性排斥。因此，这些肿瘤类型的患者对抗癌免疫治疗的反应往往很差14。对TMB(和假定的新抗原负荷)的泛癌分析或对T细胞炎症基因特征的研究表明，这些因子与对PD-1-PD-L1抑制的反应呈正相关100,106,107。然而，重要的是，即使在相同亚型的肿瘤之间，这些参数中的每一个都可以被识别出异质性；我们认为这些特征将影响TME的免疫特性和患者的预后。2015年，我们提出根据PD-L1的表达和TILs10、108的丰度将TME分为四种类型。这一分类是基于先前对黑色素瘤患者活检样本的研究提出的，在该研究中，TILs的存在与PD-L1的表达密切相关。我们建议，这个简单但实用的框架可以用来识别TME的肿瘤类型，仅用ICIs治疗很可能是有效的。这种分层也可以用来识别具有TME的肿瘤，在这种肿瘤中，ICIs很可能是无效的，因此我们讨论了如何必须联合其他免疫节点12来激活肿瘤的内源性免疫并使这些肿瘤对ICIS有反应性。用免疫组织化学109评估TME中TILs和PD-L1的存在可能反映了T细胞炎性基因标志和高TMB的存在或不存在，因此这些替代参数可能提供了将TME分成四种类型的另一种方法(图2)。事实上，TCGA的泛癌基因组分析被用来根据PDL1和CD8A108 mRNA表达水平的中位数对不同类型进行分层。有趣的是，由PDL1和CD8A高水平表达所定义的TME与高TMB和新抗原负荷、PD-L1扩增和感染致癌病毒(如EBV或HPV)108有关。因此，联合分析这些参数可能会比基于TILs和PD-L1表达的情况更好地对TME进行分层。包括TMB、新抗原负荷、PD-L1扩增和感染致癌病毒的分层可以告知发生获得性免疫的可能性、超出PD-1-PD-L1控制的免疫抑制通路的存在及其显性等级、对ICIs的应答的可能性以及对潜在的肿瘤逃逸机制的先发制人的识别(图2)。在一项寻找对培溴利珠110有反应的泛肿瘤基因组生物标志物的研究中，也提出了类似的分层。在这篇综述的以下部分中，我们描述了四种TME类型中的每一种的表型，并讨论了证明免疫治疗的耐药性如何在每种类型中发展的研究。（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC6718162/figure/F4/）I型微环境（常见于黑色素瘤，肺、子宫、胃、宫颈肿瘤）有较高的肿瘤突变负荷以及一系列特征性炎症基因，表明存在持续的但具有抑制性功能的免疫反应111。高肿瘤负荷56,60或者T细胞特征基因表达的肿瘤对于ICIs具有独立反应性112。基于此，具有I型肿瘤微环境的肿瘤对于PD-1–PD- L1和/或CTLA-4抑制剂治疗有最好的应答率。然而，具有I型肿瘤微环境的肿瘤可能利用免疫逃避或免疫抑制的TME信号通路来逃避治疗。这些机制包括与适应性免疫抵抗、肿瘤抗原表达丧失、对干扰素或代谢物敏感性缺失以及细胞因子失调有关的通路，为I型肿瘤微环境肿瘤治疗提供了潜在靶点。肿瘤细胞和肿瘤浸润的免疫细胞中ifnγ分泌的反应引起的PD-L1 表达上调是适应性免疫抵抗过程的一部分109。PD-1和PD- L1的累积相互作用导致T细胞功能障碍，通常称为T细胞衰竭113,114。高度富集 CD8 + T细胞和 PD-1表达水平升高的肿瘤更有可能对PD-1–PD- L1抑制产生反应，尽管反应程度具有肿瘤依赖性115。适应性免疫抵抗如何影响肿瘤免疫编辑平衡仍然有待明确，但有研究表面免疫变异更易发生在活跃的肿瘤细胞116。除了I型和II型干扰素外，其他炎症性或免疫抑制性细胞因子(如IL-6, IL-12 或TGFβ)也能差异性地上调TME中免疫细胞和肿瘤细胞的PD- L1表达水平。目前认识到肿瘤中PD- L1水平是以一种极其复杂的方式调控的，其表达受到基因组突变，转录调控机制，mRNA稳定性，致癌信号和蛋白质稳定性的影响，所有这些都会影响肿瘤对PD-1–PD- L1抑制的敏感性。此外，肿瘤释放的外泌体表达PD- L1并参与免疫抑制，并与PD- L1抑制反应相关117。虽然表达PD-1的T细胞被认为是抑制PD-1–PD- L1轴的主要靶点，但这些药物也可能对肿瘤相关的巨噬细胞(TAMs)或肿瘤细胞有直接影响。一项研究表明，来自老鼠和人类肿瘤的TAMs表达PD-1，这削弱了它们的吞噬能力和抗肿瘤能力118。另一项研究的作者报道，PD-1在人类黑色素瘤细胞亚群的异常表达促进了黑色素瘤细胞的生长119。研究PD-1在不同恶性肿瘤的T细胞、髓样细胞和肿瘤细胞中的差异表达，除了可以抑制PD-1和PD- L1之外，还可能影响靶向通路。此外，肿瘤中存在的刺激性BDCA3 +树突状细胞(DCs)和FLT3LG产生的自然杀伤细胞(NK)也可以决定黑色素瘤患者对PD-1抑制剂的反应120。其他适应性免疫抵抗途径也有各自特点，包括肿瘤细胞和肿瘤浸润的髓样细胞中 CD155的过度表达121。T细胞和NK细胞表达活化受体CD226，与抑制性受体CD96和T细胞免疫受体竞争Ig和ITIM结构域(TIGIT)与CD155和CD112的结合。CD96和TIGIT的治疗靶向性在临床前肿瘤模型中表现出与PD-1抑制剂的有效性和协同作用121,123,124。目前，针对TIGIT的抗体临床疗效正在进行单独评估，并与抗 PD-1–PD- L1抗体联合进行早期临床试验(NCT03563716，NCT 03119428和 NCT 02913313) 。抗PD-1抗体也可以与化疗结合，以克服适应性免疫抵抗。在一项双盲III期试验中，抗PD-1和标准双重化疗(培美曲塞加铂类药物)联合治疗晚期非小细胞肺癌患者，与单纯化疗患者相比明显改善了患者生存(12个月OS 69.2% VS 49.4% ; p < 0.001) 125。根据肿瘤PD- L1表达水平确定的患者亚组观察生存情况，在PD- L1肿瘤比例评分≥50% 的亚组观察到相对益处最大125。对PD-1抑制的适应性免疫抵抗也可以通过T细胞诱导的巨噬细胞集落刺激因子1(CSF1)的产生来介导，CSF1是单核细胞和巨噬细胞分化的关键调节因子，维持着TAMs的成瘤功能。通过对CD8 + T细胞和CSF1或各种TAMs特异性标记物共富集的肿瘤转录组数据及其对抗PD-1抗体反应的分析，提示这类肿瘤患者可能对CSF1R抑制剂和抗PD-1抗体的治疗有反应126。影响抗原呈递机制的突变，例如蛋白酶体亚单位、与抗原处理相关的转运蛋白(TAPs)或负责MHC分子折叠和亚细胞转位的蛋白质，也可能发生在I型肿瘤微环境中127,128。这些通路的缺陷影响了适应性免疫细胞对肿瘤抗原的识别。导致 β2- 微球蛋白表达减少或功能丧失的突变是其中重要的一个例子129,130。β2m是一种伴侣蛋白，是 MHCI, MHCIb和其他MHCI类分子(CD1d 和MR1)折叠和转运至细胞表面所必需的131。在过去的几年中，一些临床研究表明β2m的丧失与对肿瘤免疫治疗的抵抗有关57,132,133。在这种情况下，T细胞活化的缺失是否与免疫细胞浸润的总体减少有关尚不清楚。这种表型的发展可能需要对肿瘤特异性抗原的活化T细胞反应的存在，进而引起免疫编辑。与肿瘤发展和进展相关的表观遗传事件已被发现可以改变肿瘤细胞的HLA表达，而且，不同于遗传改变，表观遗传改变在某些情况下可以通过药物逆转127,134。在MHC识别方面，肿瘤细胞可以上调非经典HLA分子(如HLA- E和HLA- G)，这些分子通常在免疫特异位点表达，以限制免疫反应135,136。HLA- E与NK细胞表达的抑制性受体NKG2A结合，而HLA- G至少与4种受体结合: NK细胞、T细胞和B细胞ILT2受体、髓细胞ILT4受体、NK细胞、T细胞KIR2DL4 and CD160受体，非经典HLA分子在妇科肿瘤和结直肠肿瘤中的高表达与预后不良有关137。这些受体和配体可能是很好的抑制治疗靶点，因为淋巴细胞-髓系细胞的交互可能在调节I型TMEs肿瘤的抗肿瘤免疫反应中起重要作用。肿瘤细胞对 T 细胞产生的细胞毒性分子的敏感性对于防止免疫逃逸至关重要。肿瘤免疫编辑主要由 TME 内的 CD8+ T 细胞产生的 IFNγ 介导18,138,139，尽管 IFNγ 是抗肿瘤免疫的关键调节剂，但它也可以促进肿瘤抵抗。在临床前研究中，肿瘤在体内暴露于产生 IFNγ 的抗原特异性细胞毒性 T 细胞会导致这些肿瘤的遗传不稳定性，这可以通过检测 DNA 损伤反应相关的拷贝数改变和检测DNA 编辑和 DNA 修复基因表达变化发现18。IFNγ 还可以诱导新抗原丢失或下调，从而导致肿瘤逃逸18,140,141。免疫逃逸的另一个重要机制涉及在 IFNγ 受体激酶 JAK1 和 JAK2 以及信号转导和转录激活因子 (STAT) 分子中具有遗传或表观遗传缺陷的肿瘤细胞的生长25,138,142。对黑色素瘤患者和对抗 CTLA-4 治疗反应差的肿瘤的分析显示，参与 IFNγ 信号通路的基因突变频率增加，包括 IFNGR1、IFNGR2、JAK2 和 IRF1 143。此外，在对抗 PD-1 或抗 CTLA-4 抗体治疗具有先天性或获得性耐药性的黑色素瘤患者中也检测到了这些基因的突变132,133。（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC5685550/）另一项对接受抗 CTLA-4 抗体或抗 CTLA-4 和抗 PD-1 抗体组合治疗的转移性黑色素瘤患者的研究结果也说明了如果没有消除肿瘤，免疫介导的压力如何导致获得性抵抗（上图）17。在治疗期间观察到总体 TMB 的初始降低，表明重新进入平衡阶段，但随后选择在 IFNγ 信号通路和 CDKN2A 内具有突变的肿瘤克隆，这些突变已知可促进肿瘤逃逸，最终与疾病进展相关17。在 2018 年发表的一项研究中，据报道，MHC 蛋白水平赋予未经治疗的转移性黑色素瘤患者对 CTLA-4 和 PD-1 抑制不同的敏感性144。虽然已知 B2M 的缺失会导致对抗肿瘤免疫疗法产生耐药性或无反应性，但使用 CRISPR-Cas9 技术的体内筛选已导致识别出肿瘤中 APLNR（编码 apelin 受体）中的多个功能丧失突变，这些突变对免疫治疗无效。apelin 受体已被证明与 JAK1 相互作用，调节肿瘤中的 IFNγ 反应，并且其功能丧失降低了过继细胞转移和 ICI 在小鼠模型中的功效 145。在一项前临床试验对CRISPR-Cas9 筛选中，蛋白质酪氨酸磷酸酶 PTPN2 被确定为肿瘤免疫治疗靶点：肿瘤细胞 PTPN2 基因缺失通过增强 IFNγ 介导的抗原呈递和生长抑制而提高了 ICI功效146。因此，在动物肿瘤模型中使用基因筛选可以识别在意想不到的途径中起作用的新免疫治疗靶点。除了 IFNγ 信号通路外，体内筛选还表明，通过对 TNF147,148的敏感性丧失，可能会发生逃逸。虽然涉及这种敏感性丧失的确切机制尚未明确定义，但影响 TNF 受体激活下游的促凋亡或抗凋亡因子的突变似乎参与了这一过程。事实上，抗凋亡蛋白（如 BCL-2）过表达已被证明可促进免疫逃逸和对抗肿瘤免疫疗法的抗性 149。潜在地，选择性地使肿瘤对细胞凋亡敏感的策略，例如用BCL-2抑制剂venetoclax 治疗（已被批准用于治疗携带 17p 缺失的复发性慢性淋巴细胞白血病患者），可能与免疫疗法相结合有效。如上所述，可以消除或快速减少肿瘤负荷的策略可能会规避许多这些逃逸机制。肿瘤通常会产生一些损害淋巴细胞功能的可溶性代谢物。在 TME 中，缺氧可促进细胞外 ATP 的积累，细胞外 ATP 迅速被 CD39 代谢为 ADP，再代谢为 AMP；CD73 使 AMP 去磷酸化为腺苷 150。积累的细胞外腺苷通过与腺苷受体 A1R、A2AR、A2BR 和 A3R150 结合来介导其调节功能。除了促进肿瘤生长、存活、粘附和迁移外，这些分子与免疫细胞的相互作用还能在 TME 内诱导强烈的免疫抑制。例如，腺苷信号传导会损害 T 细胞和 NK 细胞的效应功能 150–153。细胞外 ATP 本身是对前哨 DC 功能的强烈刺激，因此上游阻断 CD39 对免疫细胞可能除了缓解免疫抑制外，还具有直接的免疫刺激作用。同样，据报道，ADP-核糖基环化酶/环状 ADP-核糖水解酶 1 (CD38) 通过产生免疫抑制性腺苷介导的免疫抑制是小鼠肿瘤细胞从 PD-1-PD-L1 抑制中逃逸的一种机制 154。参与 ATP 降解的酶、CD38 或腺苷受体的共同靶向是一种可能提高 PD-1-PD-L1 抑制效果的策略。TME 中色氨酸分解代谢增加可通过上调 IFNγ 诱导酶吲哚胺 2,3-双加氧酶 1 (IDO1) 和/或主要是肝脏限制性酶色氨酸 2,3-双加氧酶 (TDO) 的异位表达来介导免疫抑制 155。IDO1 的表达已被证明可促进小鼠肿瘤模型中的免疫抑制，并且 IDO1 抑制剂与 ICIs 具有协同活性。IDO 抑制剂的早期临床试验结果令人鼓舞；然而，第一个 IDO1 抑制剂加抗 PD-1 抗体的 III 期试验在一个全黑素瘤患者队列中未能达到其主要终点 (NCT02752074)。这些负面结果是否是由于 IDO 未被充分抑制或患者选择不理想的结果尚不清楚。无论如何，这项研究说明了在开发新型免疫治疗药物时同时开发生物标志物的重要性。F此外，TME 中的色氨酸消耗是否是介导免疫抑制的关键机制，还是这种免疫抑制是由 IDO1 和/或 TDO 产物犬尿氨酸的积累介导的，仍然存在争议155,157。在另一项临床前研究155中，施用一种药理学优化的酶，可将犬尿氨酸降解为免疫惰性、无毒且易于清除的代谢物，可抑制肿瘤生长，并与 ICI 或肿瘤疫苗产生协同作用。除了免疫抑制代谢物的上调或过表达外，肿瘤通常会过度表达免疫抑制细胞因子。两个最典型的例子是 VEGF 和 TGFβ。肿瘤细胞分泌 VEGF 促进 TIL 上共抑制受体（如 PD-1、CTLA-4 和 TIM3）的上调，促进 T 细胞功能障碍158,159。在临床前研究中，据报道 TGFβ 可上调 PD-L1 表达并促进肺肿瘤的转移 160，表明联合靶向 PD-L1 和 TGFβRII 的潜力。治疗性试剂，如双功能抗 PD-L1-TGFβ 捕获融合蛋白，已经在晚期实体瘤患者的 I 期临床试验中进行了测试，并观察到了早期疗效迹象 161。II型免疫微环境的特征是低TMB及低炎症相关基因表达，免疫沙漠型或免疫排斥型的肿瘤可能属于这一类型(fig. 2b)。这种TME常见于胰腺癌、卵巢癌和MMS（微卫星稳定）的结直肠癌。II型微环境中缺乏可检测到的免疫反应可能反映了一种环境，即抗原呈递和适应性免疫反应的启动是低效的或不存在的109，168（fig.2b)。因此，这类肿瘤患者在接受免疫治疗时可能结果最差。启动针对肿瘤抗原的适应性免疫反应，需要APCs吸收这些抗原，并将其呈递给具有同源T细胞受体的幼稚T细胞169。因此，这类型的肿瘤很可能存在有与APCs渗入肿瘤组织有关的缺陷。因此针对这部分患者，如能增加APC呈递能力并加强T细胞在肿瘤组织中的杀伤能力，可能有助于提高免疫治疗的疗效。免疫沙漠肿瘤则反映了一种免疫忽视的状态。在这种状态下，先天免疫活性缺失会阻碍适应性抗肿瘤免疫的发展。含有能够影响β-catenin通路突变的肿瘤可以结构性激活WNT信号，这已被证明可以降低DC细胞趋化因子CCL4的表达169。目前有推测指出，选择性排斥CD103+ DC细胞可能会阻止足够的肿瘤特异性T细胞的激活和/或招募，可能是造成此类肿瘤免疫浸润表型缺失的原因。在具有低免疫浸润表型的人类黑色素瘤中，那些包含影响β-catenin通路突变的黑色素瘤缺乏CD103+ DC的免疫特征，并且对抗肿瘤免疫治疗不敏感168,170。此外，CD103+交叉呈递树突状细胞在小鼠肿瘤中的积累依赖于肿瘤内NK细胞的激活，并能够分泌DC趋化因子CCL5和淋巴趋化因子XCL1171。在一些人源肿瘤系中，肿瘤内CCL5和XCL1转录因子的存在与NK细胞和CD103+ dc的基因标记物密切相关，这些细胞亚群表现出良好的OS，并与治疗方式无关154。另一项研究发现，前列腺素E2 (PGE2)的产生可导致小鼠异种移植瘤中NK细胞和CD103+ DC细胞的耗竭。在胰腺癌患者中罕见的特殊长期生存结果与T细胞介导的免疫反应有关33，并且有利于预后，其中包括：新抗原负荷增高(但仍远低于通常在黑色素瘤中检测到的水平)、含有微生物样结构的新抗原的存在和CD8+ T细胞浸润(但都不是单独测量)33。该类型的患者可能对ICIs有潜在的反应。有趣的是，在进展、转移性胰腺肿瘤患者中观察到免疫新抗原的缺失，这表明发生了免疫编辑33。决定免疫介导的抗肿瘤作用进展的主要因素是免疫激活和T细胞启动。在大部分情况下，II型微环境肿瘤会优先排斥APC细胞从而限制适应性免疫反应的建立。恢复APC迁移以恢复NK细胞和DC细胞的交叉呈递可能是启动免疫应答所必需的171。(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC5847168/figure/undfig1/)APC迁移可以通过激活炎症途径来恢复，比如：I型干扰素信号、使用免疫调节剂RNA poly（I:C）172，STING激活剂、Toll样受体激活剂、CpG寡核苷酸或通过消耗免疫抑制分子如PGE2，可以恢复APC迁移。另外，肿瘤细胞中的组蛋白去甲基化酶LSD1的耗竭能增强肿瘤的免疫原性、增加T细胞浸润，并能克服对抗PD-1治疗的耐药性，这在黑色素瘤的小鼠模型中得到证实175。对于允许APC浸润的肿瘤类型，传统的治疗方式比如放疗、一些能够诱导免疫原性细胞毒性的药物176,177和溶瘤病毒治疗（talimogene laherparepvec，T-VEC）178–180能够促进免疫激活和T细胞启动。另外，使用更传统的树突状细胞(DCs)、合成长肽或基于RNA的新抗原疫苗等，也能够在与ICIs治疗联合使用的情况下启动肿瘤特异性T细胞的激活。在临床前模型和肿瘤患者中，定义肿瘤新抗原有助于开发能够启动和激活肿瘤特异性CD4+T细胞和CD8+T细胞反应的疫苗181-183。在肿瘤特异性T细胞启动后，维持T细胞反应对于促进有效的免疫介导的肿瘤清除至关重要。T细胞、B细胞和NK细胞的增殖和生存依赖于IL-15。在人类肿瘤中，IL-15表达缺失会导致TIL数量的减少，并可导致肿瘤复发风险增加、生存率降低184,185。因此，能够促进TME中IL-15持续表达的治疗方式，比如使用IL-15激动剂，可能会带来临床获益。类似的，工程化的PEG化IL-2更倾向与CD8+效应性T细胞而非调节性T（Treg）细胞结合，并且在临床前小鼠肿瘤模型中显示出明显的疗效187，目前正在与ICI联合进行临床试验(NCT02869295 and NCT02983045)。III型微环境肿瘤中的TMB比II型高，但比I型低 (fig. 2c)，免疫基因新抗原的开发可能对这些肿瘤具有治疗潜力33。III型肿瘤中炎症基因表型的缺乏可能反映肿瘤组织对肿瘤特异性T细胞的排斥14,188。因此，III型肿瘤可能对抗癌免疫疗法不敏感。这种类型见于尿道癌189和一些胰腺癌33。使T细胞和NK细胞进入III型肿瘤组织并维持其功能的联合治疗，可能是驱动有效的抗肿瘤反应的必要条件。迅速生长的癌症往往会形成缺氧区域，从而刺激异常的血管生成190。在这些区域内，肿瘤新生血管往往是不正常的，并能破坏对淋巴细胞浸润至关重要的事件。肿瘤血管的分布、分支和血流的不规则性可导致整个肿瘤区域的营养和氧气供应的异质性，这可影响T细胞的浸润、功能和存活191。此外，肿瘤细胞会通过调节血管中的粘附性和趋化性信号而将T细胞排除在肿瘤组织之外。在一些肿瘤中，T细胞迁移粘附分子（如CD34、ICAM1、ICAM2或VCAM1）在肿瘤细胞中的表达下调192。在卵巢癌中，肿瘤血管上B型内皮素受体上调，并通过阻止内皮细胞上ICM1的聚集进而抑制T细胞的浸润193。新的学说提出：这种抑制可以通过使肿瘤血管正常化来抵消194。给予TNF超家族成员LIGHT（也称为TNFSF14）195，可以实现肿瘤正常化。在一项临床前研究中该分子被证实可以通过增强血管周围细胞的可收缩性和排列顺序来对抗TAM介导的血管生成，从而减少肿瘤的生长和转移196。另一方面，虽然高剂量的VEGF药物导致的血管死亡未在临床前实验中取得令人满意的效果，但是低剂量抗VEGF药物却可以促进血管正常化197。在2018年发表的一项研究结果中，腺苷被证明能够在更大程度上抑制来自肿瘤患者的T细胞趋化性，而不是来自健康人群T细胞180。患者来源的CD8+T细胞对腺苷的敏感性增加与钾通道KCa3.1活性降低有关，但并不影响腺苷受体的表达或信号传导198。在活化的T细胞中，细胞常通过趋化因子受体CXCR3介导的信号通路迁移到炎症部位并表达趋化因子CXCL9和CLCL10 (refs191,199);因此，肿瘤组织中这些细胞因子表达的升高与肿瘤内T细胞密度高相关200。许多肿瘤表达的CXCR3配体不足以招募T细胞;这些配体的表观遗传沉默被证实可以限制T细胞浸润201。此外，肿瘤可以主动排除T细胞：在一个涉及影响TGFβ、WNT、EGFR和p53途径的MSS CRC相关突变的小鼠肿瘤模型中，发现早期的微转移灶含有丰富的CD3+淋巴细胞，随着肿瘤的增大，这些淋巴细胞逐渐被排除在肿瘤组织之外，直到最终被限制在肿瘤周围的基质中202。TME内的基质成分，如肿瘤相关成纤维细胞 (CAFs)也在免疫抑制中发挥重要作用203。CAFs表达的TGF-β被证明可以阻止T细胞进入肿瘤组织202。这一发现在一项对298例转移性尿路上皮癌使用抗PD-L1抗体atezolizumab治疗后的转录本分析结果中得到补充，该研究表明CAFs中TGFβ信号通路的增加与T细胞耗竭和治疗的低总体响应率有关189。CAFs产生免疫抑制细胞因子，促进肿瘤细胞增殖和过量胶原的产生，从而削弱免疫细胞浸润204。此外，TME中TGFβ的水平被证明可以抑制肿瘤浸润的NK细胞的活性，促进它们转化为1型固有淋巴样细胞;这种转化对小鼠的肿瘤进展有负面影响205。目前，临床试验正在评估TGFβ抑制剂galunisertib (LY2157299)联合抗pd -1治疗晚期NSCLC或肝细胞癌(NCT02423343)和转移性胰腺癌(NCT02734160)的疗效。IV型肿瘤的TMB含量低，但炎症基因表达水平高（图2d）。虽然出现的频率低于I型或III型肿瘤，但IV型肿瘤产生免疫原性新抗原的频率可能与II型肿瘤相似；炎症基因特征的存在表明先天免疫细胞和T细胞的作用和/或抑制性免疫细胞浸润108。一些胰腺、前列腺和BRCA阳性的乳腺肿瘤含有TILs，以及与预后不良有关的免疫增强型免疫细胞群，可能属于这一类33,106,108,206。第4类肿瘤可能反映了PD-1-PD-L1免疫抑制机制不太占优势的情况109；但是，他们对抗肿瘤免疫药物的反应率目前还不清楚。对于IV型肿瘤，炎症性TME的存在可能有利于肿瘤的生长和转移207。缓解由髓源性抑制细胞（MDSCs）、TAMs和Treg细胞介导的免疫抑制的策略和/或能够激活效应性免疫细胞的疗法可能对这些肿瘤患者有效。免疫抑制性骨髓细胞，如MDSCs或TAMs，在许多肿瘤的免疫浸润中占了很大一部分208,209。在小鼠和人类中都发现了两种不同类型的MDSCs：多形核MDSCs（PMN-MDSCs）在形态和表型上与中性粒细胞相似，而单核MDSCs（M-MDSCs）与单核细胞相似210。已经证明MDSCs通过促进癌细胞的生存、血管生成、侵袭和转移来支持肿瘤的进展211。在各种恶性肿瘤患者中发现了MDSCs的存在，包括胶质母细胞瘤、尿路癌、胰腺腺癌和乳腺癌210。这些细胞似乎通过一些途径被招募到肿瘤组织中，包括肿瘤细胞分泌的趋化因子如CCL2和CCL5或CXC趋化因子如CXCL5（参考文献210）。TAMs是另一个抑制抗肿瘤免疫反应的免疫细胞亚群。TAMs被细分为M1型和M2型巨噬细胞，它们分别支持和加强肿瘤的进展。已经证明TAMs支持转移，促进功能失调的新生血管，并通过分泌IL-10和TGFβ212抑制T细胞功能。因此，较高频率的TAMs通常与人类癌症的不良预后有关213,214。广义上讲，针对免疫增强型骨髓细胞的治疗方法要么是阻止它们的招募，要么是介导它们的耗竭，要么是将它们的表型重新调整为肿瘤抑制型表型215。抑制MET-HGF信号被证明对防止PMN-MDSCs被招募到肿瘤组织是有效的，随后在小鼠肿瘤模型中增强了免疫疗法的疗效216,217。另外，I类组蛋白去乙酰化酶抑制剂entinostat等疗法已被证明可以影响M-MDSCs和PMN-MDSCs的免疫抑制功能，并在肺癌和肾癌的小鼠模型中增强PD-1抑制的抗肿瘤效果218。在抑制性骨髓细胞表型的再极化方面，一项临床前研究表明，选择性地对在骨髓细胞中高度表达的PI3Kγ进行药物靶向，可将巨噬细胞的激活从免疫抑制性M2样表型转换为炎症性M1样状态，并恢复对ICI的敏感性219。目前，PI3Kγ抑制和抗PD-1抗体的组合正在晚期实体肿瘤的早期临床试验中进行评估（NCT02637531）。在2018年发表的一项临床前研究结果中，雄性激素剥夺疗法促进了产生IL-23的PMN-MDSCs侵入患有自身阉割敏感前列腺癌（CSPC）的小鼠的前列腺；IL-23直接激活前列腺肿瘤细胞中的雄性激素受体（AR）信号，促进阉割抗性前列腺癌（CRPC）的发展220。重要的是，在CRPC发展的早期阶段，接受抗IL-23抗体和AR拮抗剂恩扎鲁胺的小鼠可以逆转对阉割的抵抗并抑制肿瘤的生长220。一致的是，在患有CRPC的男性血清中检测到的IL-23水平高于患有CSPC的男性血清220，这表明IL-23-IL-23R途径的抑制剂可能会增加恩扎鲁胺的疗效（该药最近被FDA批准用于治疗非转移性CRPC）。尽管如此，阻断促进肿瘤的骨髓细胞的特定亚群向TME的浸润可能会导致其他骨髓细胞亚群的招募。使用CSF1R抑制剂来靶向TAMs在治疗上很有吸引力，但到目前为止，其抗肿瘤的效果非常有限221。![]()
J Immunother Cancer. 2017 Jul 18;5(1):53. CSF1R抑制剂与CXCR2拮抗剂的组合阻止了粒细胞对肿瘤的浸润，这种组合与小鼠中的抗PD-1抗体协同作用，可使肿瘤得到强有力的抑制208。此外，针对STAT3（负责骨髓细胞免疫抑制活性的主要转录因子222），已经用短干扰RNA负载的纳米颗粒和小分子抑制剂进行了研究223,224。这两种方法在临床前研究中都显示了疗效225。使用小分子AZD9150作为单药或与化疗（NCT03421353）或ICI（NCT03334617）联合治疗STAT3的疗效目前正在I/II期试验中评估。为确定适当的联合抗癌免疫治疗，需进一步确定每种肿瘤的免疫抑制机制。过去几年中，人们利用基于系统生物学的方法对肿瘤生物学有了越来越多的了解，并认识到微生物组对癌症免疫监视和免疫治疗的影响。本综述提出的TME分层模型体现了将新技术收集的数据纳入其中的潜力。进一步了解免疫抑制途径可以帮助开发新的疗法或重新利用现有疗法。目前对癌症免疫抑制过程的理解表明，在任何情况下，迅速消除肿瘤对防止获得性抗药都至关重要。为了实现这一目标，需要优化治疗组合，以促进免疫激活和 T 细胞启动，阻断免疫抑制性TME途径，维持肿瘤组织内 T 细胞的保存（图3）。
在以上模型中，2-4型肿瘤的TME有可能通过ACT（adoptive cellular transfer）转化为1型TME，然后再进行适当的基于 T 细胞的免疫治疗，或者采用独立于 T 细胞的新策略（如使用其他免疫细胞群或肿瘤细胞）。根据本文提出的模式提供个性化的药物，有可能改善肿瘤患者的治疗效果，并提高抗癌治疗的效率和成本效益。以上就是本综述的所有内容了！希望大家在看完全文后，对于免疫编辑和免疫耐受的关系及肿瘤免疫微环境组成和分类可以有一个系统的认识。希望能对大家的科研工作或临床实践有所启发。参考资料（参考文献见原文）
Cancer immunoediting and resistance to T cell-based immunotherapy.
