仿制药路线设计：依度沙班
文摘
科学
2024-10-02 08:00
天津
原研第二代路线如下（参考文献CN 105008325）- 化合物1经二甲胺四氢呋喃溶液开内酯环处理后，碱性关环氧环后开环氧环得到化合物4
- 化合物4采用Burgess试剂法，构建邻位手性中心得到化合物15，去保护并成盐得到化合物8
- 去Boc保护基后，再和化合物11经酸胺缩合反应得到API。
- 化合物4先用Boc保护得到化合物5，构建OMs，叠氮钠引入叠氮后，氢转移还原引入氨基，还原后制备草酸盐得到关键中间体8。
- 以原研第一代路线为基础，从如何引入叠氮出发，采用mitsunobu反应途径，代替原来的叠氮钠取代OMs
- 先让化合物4和羧基中间体进行酸胺缩合反应，代替Boc保护基操作，然后Mitsunobu反应引入叠氮，湿法还原后经胺酯交换得到API。
仿制药企业B的其他路线（参考文献US20180179226）- 以原研第二代路线为基础，避开叠氮钠的使用，围绕原研专利进行技术规避。
- 环氧中间体经苄胺开环后，采用改良的Burgess试剂处理，去苄基保护和去除磺酰基后，得到右测有类Boc保护的关键中间体。
- 先进行酸胺缩合，然后去类Boc保护基，再进行胺酯交换得到API。
- 相比原研第二代路线，改变了酸胺缩合和胺酯交换的顺序。原料也有变化，完全规避了原研二代专利路线。
- 仿制药企业采用类Boc保护基，7个碳原子规避原研专利。其他类Boc保护基如下
Org. Process Res. Dev. 2019, 23, 524−534https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00189
