文献精读|内限膜剥离联合鼠神经生长因子注射治疗特发性黄斑孔

文摘   健康   2024-10-22 10:00   湖北  

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题目译名:内限膜剥离联合鼠神经生长因子注射治疗特发性黄斑孔
发表期刊:BMC 眼科
发表时间:2023 年 7月31日
观点提炼:
1.特发性黄斑孔(IMH)是一种病因不明的视网膜神经上皮层缺陷。
2.mNGF可能促进IMH视觉功能的术后恢复。

3.本文作为回顾性研究分析PPV联合ILM剥离和玻璃体内注射mNGF治疗IMH不仅可以改善视力,还可以促进ELM(External Limiting Membrane  外界膜)和 EZ(Ellipsoid Zone  椭球体区)的功能恢复。

4.辅助mNGF在IMH治疗中具有良好的应用前景,但目前还缺乏更进一步的临床证据。

1. 背 景

特发性黄斑孔(IMH)在没有其他视网膜疾病的情况下发生,是一种病因不明的视网膜神经上皮层缺陷。虽然确切的作用机制尚不清楚,但人们普遍认为玻璃体皮层和内限制膜(ILM)的牵引在IMH的形成中起重要作用。

研究表明,切向牵引导致Muller细胞功能障碍和中央凹Muller细胞锥细胞破裂。目前,扁平部玻璃体切除术(PPV)联合ILM剥离是IMH的主要治疗方法。已有研究表明,IMHPPV后黄斑孔(MH)闭合率为85%-100%,PPV联合ILM剥离后IMH闭合率显著提高。然而,术后视觉功能恢复与孔闭合率的提高无关。在此,改善术后视觉功能仍然是眼底手术领域研究的重点。

已有研究报道,鼠神经生长因子(mNGF)可以调节细胞周期进程,促进Muller细胞增殖和感光细胞再生。本研究旨在比较PPV后IMH患者黄斑微循环和微视野法与ILM脱皮术、玻璃体内注射mNGFOCTA和微视野法的差异,以期为IMH的临床治疗提供新的视角和参考。

2. 纳 入 和 排 除 标 准

所有参与者均符合以下纳入标准:

(1)所有患者在光谱域光学相干断层扫描(SD-OCT)(ZEISS CIRRUS HD5000,德国)。

(2)MH的最小直径大于400 μm。

(3)屈光度和轴线分别小于-6.0DS和26.5 mm。

(4)年龄超过40岁的轻度白内障患者纳入本研究。

(5)定期随访患者,提供完整的数据。

排除标准如下:

(1)SD-OCT患者出现层状黄斑孔(LMH)或黄斑假孔。

(2)有眼外伤、眼科手术和玻璃体内注射药物史的患者。

(3)患者诊断为继发性MH,由视网膜脱离、年龄相关性黄斑变性、中央浆液性脉络膜视网膜病变、特发性息肉样脉络膜视网膜病变等所致。

(4)患有青光眼、葡萄膜炎等眼底疾病的患者。

(5)患者图像模糊。

3. 视 网 膜 多 模 态 成 像

视网膜多模态成像包括 6 × 6 mm OCTA(蔡司卷云 HD5000,德国),使用血管分析软件(CIRRUS™ HD-OCT REVIEW 软件)和 MP-3 微视野测量(NIDEK,日本)计算 SCP 的血管密度,测量黄斑中的 MRS (Mean Retinal Sensitivity   平均视网膜敏感度)。

1.OCTA和SD-OCT检查  2.MP-3 微视野检查(OCTA和显微视野检查由同一位经验丰富的眼科技术人员进行。

4. 手 术 

所有手术均由同一位经验丰富的眼底外科医生进行。首先,对所有病例进行全身麻醉。其次,行超声乳化术和人工晶状体植入术。第三,使用非接触式广角观察系统(ZEISS Resight 700德国)和传统的23号三端口程序对核心和外周玻璃体进行切割。用0.025%亮蓝色(Dual,Dorc,Zuiland,荷兰)染色的ILM10秒,在黄斑中心约2个圆盘直径(DD)的ILM被镊子取出。

在联合组中,用6ml注射器将mNGF(注射用小鼠神经生长因子)注射到MH中。最后,根据MH的直径向玻璃体注入空气或硅油。指导安慰剂组患者术后保持俯卧位2-4周,联合组患者保持仰卧位6h,促进mNGF与MH中剩余的Muller细胞完全接触,然后转化为俯卧位2-4周。

5. 结 果 


黄斑微血管的变化

与术前相比,安慰剂组FAZ( Foveal Avascular Zone  中央无血管区)的周长和圆度分别在术后1,3,6 M(p = 0.001,< 0.001,<0.001)和1W,1,6 M(p = 0.045,0.010,<0.001)下降。FAZ的周长和圆度在1,3,6 M(p = 0.005,0.004,< 0.001)和每个随访时间点(p < 0.001的所有值)处显示显着降低。安慰剂组中央凹区SCP血管和灌注密度无统计学意义变化(p > 0.05),联合组SCP血管密度在1W(p = 0.031)和6 M(p = 0.007)时增加,SCP灌注密度在每个随访时间点均显著提高(p = 0.028, 0.011, 0.046, 0.004).











BCVA的变化


在BCVAbest corrected visual acuity最佳矫正视力的情况下,组间和相互作用有统计学意义(F群= 4.165, p = 0.048;F组*时间= 2.948,p = 0.032)。安慰剂组的BCVA随时间而改善,但改善无统计学意义(所有值为p > 0.05),并且在合并组的每个随访时间点显著增加,差异具有统计学意义(所有值为p < 0.001)。在安慰剂组中,BCVA在6 M时明显优于3 M(p = 0.043)。然而,在每次随访中,每次随访中BCVA的成对比较结果在合并组中具有统计学意义(p < 0.001,0.004,0.023,0.001)。联合组BCVA在术后1 M、3 M和6 M处比安慰剂组更明显(t1= 2.248, p1= 0.030;t3= 3.546, p3= 0.001;t6= 3.054, p6= 0.004)。各随访时间点,联合组BCVA变化均较安慰剂组显著,差异有统计学意义(t1= 2.206, p1= 0.033;t2= 2.54, p2= 0.015;t3= 3.546, p3= 0.001;t6= 3.124, p6= 0.003) (图1)



图1手术后BCVA的变化。显示手术干预后1个月、3个月和6个月BCVA的变化。BCVA:最佳矫正视力;log MAR:最小分辨率角的对数


2° MRS的变化

两组2°MRS比较差异有统计学意义,并有交互作用(F时间= 3.757, p = 0.011;F组*时间= 5.194,p = 0.002)。安慰剂组2°的MRS在每个随访时间点均下降,差异有统计学意义(p = 0.017,0.026,0.004,0.025),与3 M相比,1 M处MRS显著降低(p = 0.047)。然而,在合并组中,它在1 M,3 M和6 M处有统计学上的改善(p = 0.011,0.016,0.01)。2 M时1°VA低于1 M、3 M和6 M时(p = 0.002,0.032,< 0.001),2 M处6°的MRS优于1 M和3 M时(p = 0.014,0.002),差异有统计学意义。术后1 M、3 M和6 M时,联合组2°的MRS显著优于安慰剂组(t1= -2.429, p1= 0.020;t3= -2.650,p3= 0.011;t6= -3.510, p6= 0.001)(表 3)

表3) 联合组与安慰剂组MRS比较


4° MRS的变化


根据方差分析确定术后4°VA中随时间的变化无统计学意义,但存在交互作用效应(F时间= 1.182, p = 0.334;F组*时间= 5.192,p = 0.001)。在安慰剂组中,每次随访时MRS降低4°有统计学意义(p = 0.001,0.002,<0.001,0.006),并且基于成对比较没有统计学意义(p > 0.05)。然而,它在每个随访时间点增加,并且在合并组中差异有统计学意义(p = 0.016,0.006,0.004,0.001)。6 M时与合并组的1 M和3 M相比显著增加(p = 0.024,0.049)。在1 M、3 M和6 M处,联合组4°的MRS显著优于安慰剂组(t1= -2.134, p1= 0.039;t3= -2.820, p3= 0.007;t6= -3.099, p6= 0.004)(表3)


12° MRS的变化


组间差异有统计学意义,存在交互作用(F群= 14.046, p = 0.001;F组*时间= 5.003,p = 0.002)。安慰剂组12°的MRS随时间下降(F = 5.099,p = 0.009),根据成对比较(p > 0.05)没有统计学意义。12°的MRS在1 M、3 M和6 M处显著提高(p = 0.010,0.019, 0.008),根据成对比较,合并组12 M、1 M和3 M处6°的MRS显著高于1W时(p = 0.002,0.018,0.030)。在每个随访时间点,联合组12°的MRS比安慰剂组更明显,差异有统计学意义(t1w= -3.151, p1= 0.003;t1米= -3.912, p1<0.001;t3米= -4.521, p3<0.001;t6米= -4.948, p6米< 0.001) (图。2、3和4以及表3))


图2术后12°的MRS。显示基线12°和术后1个月,3个月和6个月的MRS。MRS:平均视网膜敏感度


图3手术前后安慰剂组一只眼睛的代表性微视野图像。A 和 D:基线;B和E:术后6个月;C 和 F:基线和术后 6 个月之间的差异值。病人为一名60岁男性,眼睛有特发性黄斑洞。术前2°、4°和12°视网膜平均敏感性分别为22.7 dB、22.8 dB和24.5 dB。术后2个月4°、12°和21的平均视网膜敏感性分别为3.21 dB、5.23 dB和2.6 dB

图4手术前后组合组中一只眼睛的代表性微视野图像。病人为一名56岁女性,她的眼睛有特发性黄斑孔。术前2°、4°和12°视网膜平均敏感性分别为9.0 dB、12.7 dB和19.6 dB。术后2个月4°、12°和19的平均视网膜敏感性分别为0.18 dB、1.24 dB和2.6 dB


EZ/ELM的变化与相关性分析

术后6 M时,联合组ELM的完整性优于安慰剂组(p=0.022),术后3 M和6 M联合组ELM的完整性更好(p = 0.012,0.004)。相关性分析显示,术后1 M、3 M和6 M处EZ完整性与12°MRS相关(r = -0.318,-0.343,-0.322;p = 0.023,0.033,< 0.001)。术后ELM完整性与术后BCVA和12°MRS无相关性(p > 0.05)。

6. 讨 论

目前IMH主要通过手术治疗,PPV是治疗IMH的基本手术方法。随着技术的发展,PPV联合ILM脱皮、ILM填塞、ILM移植、晶状体囊移植、视网膜移植和羊膜移植技术的应用,在一定程度上改善了IMH的解剖和功能恢复。此外,这些技术对难治性和复发性IMH也有一定的影响。然而,每种手术方法仍有一些局限性。
最近的研究表明,PPV联合ILM填塞和玻璃体内mNGF治疗大MH可以改善黄斑的微观结构和最终BCVA(best corrected visual acuity最佳矫正视力)。在充分刺激下,通过NGF-Trka-PI3K-AKt-CREB信号转导途径产生新的神经元以恢复视力。已有研究表明,Muller细胞轴突末端的结构和功能与RGC密切相关。能主动调节Muller细胞,促进视网膜神经轴突发育。因此,它在特发性全层MH中起保护作用。

众所周知,SCP的血管和灌注密度主要反映了视网膜微血管的灌注状态和视网膜血管内的血液灌注量。这表明mNGF可以改善视网膜微血管的灌注,增加视网膜血管的灌注,改善IMH患者的黄斑缺血状态和最佳矫正视力。

PPV联合ILM剥离和玻璃体内注射mNGF比PPV联合ILM通过OCTA和MP-3微视野治疗IMH更有效,可以改善黄斑血流量和患者的视觉功能。据我们所知,这是第一项使用OCTA和微视野法研究PPV联合ILM剥离和玻璃体内注射mNGF治疗IMH后黄斑视网膜血流和MRS变化的研究。本研究准确定量分析了IMH后黄斑血流量和MRS的变化。

 引 用 

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