Bepirovirsen (GSK3228836，GSK836) 是Ionis Pharmaceuticals 和 葛兰素史克（GSK）合作开发用于慢性乙型肝炎治疗的一款具有三重作用机制的非结合型反义寡核苷酸（ASO），靶向所有HBV RNA，包括HBV信使RNA和前基因组RNA，目前正在进行3期临床试验。
Daplusiran/tomligisiran (GSK5637608, JNJ-73763989，JNJ-3989，ARO-HBV，DAP/TOM)是一款由 Arrowhead Pharmaceuticals 开发用于慢性乙型肝炎治疗的siRNA疗法药物，该药采用 N-乙酰半乳糖胺 (GalNAc) 修饰，由两个触发器组成：S 触发器 JNJ-73763976，靶向所有 S 开放阅读框 (ORF) mRNA包括源自整合 DNA 和 cccDNA 衍生转录物的转录物，以及 X 触发器 JNJ-73763924，靶向存在于所有 cccDNA 衍生转录物中的 X ORF mRNA。
鉴于Daplusiran/tomligisiran (GSK5637608，DAP/TOM）对乙肝表面抗原（HBsAg）的敲低能力，即不管基线水平高低，均能明显降低HBsAg，但单药治疗却不容易实现慢性乙型肝炎功能性治愈。而 Bepirovirsen 则对基线 HBsAg 在3000及以下的慢乙肝患者显示出较强的阴转能力。GSK希望在现有 Bepirovirsen 治疗慢乙肝临床表现基础上再去研究一种可与其共同使用的新型序贯疗法，如siRNA疗法Daplusiran/tomligisiran (GSK5637608，DAP/TOM） ，期望这种做法可以给更多慢乙肝患者实现功能性治愈的机会，从而重新定义慢性乙型肝炎的治疗模式。于是，GSK从强生公司手中接手了Daplusiran/tomligisiran (GSK5637608，DAP/TOM）。
去年8月底，GSK公司启动了该项评估 Daplusiran/Tomligisiran 序贯 Bepirovirsen 治疗在接受核苷（酸）类似物背景治疗的慢性乙型肝炎受试者中的安全性和有效性的多中心、随机、部分安慰剂对照、双盲的 IIb 期研究（B-United），并在去年年底在美国的一个试验中心已经开始受试者招募工作。
研究主要目的：有效性：评估两种不同剂量的DAP/TOM持续24周序贯Bepirovirsen 300 mg每周一次（含负荷剂量）持续24周治疗，在慢性HBV感染受试者（接受NA治疗；基线HBsAg不设限的所有受试者）中实现功能性治愈的治疗效果。
次要目的：有效性：评估两种不同剂量的DAP/TOM持续24周序贯Bepirovirsen 300 mg每周一次（含负荷剂量）持续24周治疗，在慢性HBV感染受试者（接受NA治疗且基线HBsAg>3000 IU/mL）中实现功能性治愈的治疗效果。有效性：评估两种不同剂量的DAP/TOM或安慰剂持续24周序贯Bepirovirsen 300 mg每周一次（含负荷剂量）持续24周治疗，在慢性HBV感染受试者（接受NA治疗且基线HBsAg≤3000 IU/mL）中实现功能性治愈的治疗效果。
研究预计招募280名慢乙肝患者作为受试对象，其中国内招募28名受试者。研究含两臂（Arm 1，Arm 2），其中 Arm 1包含 Arm 1A 和 Arm 1B 两个队列，Arm 2 包含 Arm 2A 、 Arm 2B 和 Arm 3C 三个队列。
用药方案
Arm 1A ：DAP/TOM + Bepirovirsen，高水平 HBsAg 患者第一阶段接受第一种剂量（Level 1） DAP/TOM 用药，之后满足条件的受试者将在第二阶段接受 Bepirovirsen 用药，第一二阶段期间受试者也接受NUC用药，在 Bepirovirsen 用药完毕，受试者仅接受NUC单药治疗进行观察。满足条件受试者之后将停用NUC
Arm 1B ：DAP/TOM + Bepirovirsen，高水平 HBsAg 患者第一阶段接受第一种剂量（Level 2） DAP/TOM 用药，之后满足条件的受试者将在第二阶段接受 Bepirovirsen 用药，第一二阶段期间受试者也接受NUC用药，在 Bepirovirsen 用药完毕，受试者仅接受NUC单药治疗进行观察。满足条件受试者之后将停用NUC
Arm 2A ：DAP/TOM + Bepirovirsen，低水平 HBsAg 患者第一阶段接受第一种剂量（Level 1） DAP/TOM 用药，之后满足条件的受试者将在第二阶段接受 Bepirovirsen 用药，第一二阶段期间受试者也接受NUC用药，在 Bepirovirsen 用药完毕，受试者仅接受NUC单药治疗进行观察。满足条件受试者之后将停用NUC
Arm 2B ：DAP/TOM + Bepirovirsen，低水平 HBsAg 患者第一阶段接受第一种剂量（Level 2） DAP/TOM 用药，之后满足条件的受试者将在第二阶段接受 Bepirovirsen 用药，第一二阶段期间受试者也接受NUC用药，在 Bepirovirsen 用药完毕，受试者仅接受NUC单药治疗进行观察。满足条件受试者之后将停用NUC
Arm 3C：安慰剂+ Bepirovirsen，低水平 HBsAg 患者第一阶段接受安慰剂，之后满足条件的受试者将在第二阶段接受 Bepirovirsen 用药，第一二阶段期间受试者也接受NUC用药，在 Bepirovirsen 用药完毕，受试者仅接受NUC单药治疗进行观察。满足条件受试者之后将停用NUC
受试对象入组要求包括血清或血浆 HBV DNA <90 IU/mL、血清或血浆 HBsAg >100 IU/ml 、 ALT<=2* (ULN)等。
目前该项研究全球主要研究中心均已确定，但各试验中心开始招募受试者的时间不定，需自行前往了解，以下是官方公布的全球试验中心信息：
快过年了，今年的内容就更新到这吧，希望来年能有更多让人惊喜的消息跟大伙分享。这是我关注乙肝新药的第十二个年头，虽然还没等到一款全新作用机制药物上市，但相信这两年应该是有机会看到的。25年会有不少非常值得期待的新药数据，届时我们再好好分享。
最后，感谢所有从事肝病新药研发科研人员为开发更好肝病新药做出的努力，感谢一直默默跟着略晓薛关注肝病新药信息的各位朋友，感谢家人对我持续不断追踪肝病新药信息这项额外工作的支持。（更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号）
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