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宫颈癌是女性第四大恶性肿瘤。根据2021年世界卫生组织（WHO）的最新数字，全世界每年报告57万例新增宫颈癌，其中31.3万例死亡。近年来我国宫颈癌发病率持续增高并呈现年轻化趋势。已知持续性人乳头瘤病毒（HPV）感染是其主要诱因，宫颈癌的早期预防和早筛查都是十分重要的。
WHO于2020年11月宣布加速消除宫颈癌的全球战略。我国也在2023年1月提出了《加速消除宫颈癌行动计划（2023-2030年）》，鼓励积极推广宫颈癌筛查和诊疗适宜技术，在适龄女性中开展宫颈癌筛查、及时发现和治疗宫颈癌及癌前病变，达到最终消除宫颈癌的目标。
目前常用的子宫颈癌筛查方法包括高危型HPV核酸检测和细胞学检查，为达到更精准的筛查和治疗策略，新的辅助检测方法不断发展并逐步加入临床应用：有HPV-mRNA、DNA甲基化、HPV抗体、蛋白生物标志物、癌基因蛋白以及人工智能等。
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DNA甲基化检测的优势
随着分子生物学技术的发展，早在上个世纪80年代科学家就开始了HPV自身甲基化水平与病毒表达的研究。之后不断涌现出大量关于HPV整合后宿主基因组甲基化水平变化相关的研究，不断证实了HPV整合后影响宿主基因甲基化水平，并发现很多基因甲基化水平异常与宫颈病变相关，且在不同病变程度中有着较高的特异性。在此基础上，近几年DNA甲基化检测试剂才获批临床应用，这对于HPV感染高危人群的风险分层管理和减少不必要的阴道镜转诊是有益的。而且有研究提示，甲基化检测阴性的HPV携带者可以适当延长再次复查的时间，它不仅可以减少病人因HPV DNA阳性带来的恐慌，还可以有效减少医疗资源的浪费。
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甲基化与宫颈癌的关系
在高危型HPV持续感染的情况下，由于HPV整合到宿主染色体中，导致基因结构和功能异常。DNA异常甲基化就是其中一种影响宫颈病变的重要因素，它可调节有丝分裂中的染色体分离、着丝粒稳定性、X染色体失活、逆转录因子沉默、基因表达和印迹基因的单等位基因沉默等，进而导致免疫激活、抗肿瘤免疫逃逸、微环境失衡、耐药和抑癌基因功能障碍，最终促进宫颈癌的发生。不同基因DNA甲基化水平还影响癌细胞的放射抗性和化疗药物有效性。目前已证实人类DNA甲基化水平与宫颈上皮内瘤变的严重程度和宫颈癌呈正相关。因此，DNA甲基化检测能打破子宫颈癌诊治困境。
我们应用的DNA甲基化检测试剂是进入临床应用最早的甲基化检测试剂盒，它利用宫颈脱落细胞，通过荧光PCR法同时检测人ASTN1、DLX1、ITGA4、RXFP3、SOX17、ZNF671基因甲基化水平，并结合分析软件通过6个位点综合计分判断宫颈癌变的风险。该试剂已在大量人群的临床应用中证实，在宫颈癌、高级别病变、低级别病变和正常对照组的甲基化发生率分别为100%、88%、83%和17%。
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宫颈癌DNA甲基化检测适用人群
DNA甲基化检测适用人群如下：
1. HR-HPV阳性患者管理；HR-HPV阳性常引起女性恐慌与过度治疗，DNA甲基化检测比细胞学检查具有更佳的特异性，DNA甲基化联合HPV16/18检测可减少大约30%的阴道镜检查。
2. HR-HPV阳性育龄女性的管理：研究显示30岁以下患CIN2的女性中呈现DNA高甲基化的患者更易进展为CIN3；而CIN2且DNA甲基化阴性时具更低进展风险。对育龄女性子宫颈活检病理CIN2且甲基化阴性以紧密随访替代立即手术，对国家提倡的生育力保护亦是可行方案。
3. LSIL/ASCUS细胞学分类；通过使用特殊基因甲基化检测技术对HR-HPV阳性伴细胞学ASC-US/LSIL的女性进行分流，可降低约34%的阴道镜转诊率，同时仍能检测到所有宫颈癌及70%以上的CIN3病变。
4. 已确诊为宫颈癌的女性，辅助选择更加有效的个性化治疗方案；
5. 宫颈癌或高级别病变治疗后女性，癌症预后情况的鉴别。
参考文献：
1 WHO, Global strategy to accelerate the elimination of cervical cancer as a public health problem (2020) https://apps.who.int/iris/res t/bitstreams/1315304/retrieve
2 加速消除宫颈癌行动计划（2023—2030年），中华人民共和国国家卫生健康委员会公报，2023年1月15日。
3 Burnett, TS; Gallimore, PH; Introduction of cloned human papillomavirus 1a DNA into rat fibroblasts: integration, de novo methylation and absence of cellular morphological transformation. J GEN VIROL. 1985-05-01;66 ( Pt 5):1063-72.
4 Fan, C; Ma, Q; Wu, X; Cai, H; et al. Detection of DNA Methylation in Gene Loci ASTN1, DLX1, ITGA4, RXFP3, SOX17, and ZNF671 for Diagnosis of Cervical Cancer. Cancer Manag Res. 2023-01-01;15:635-644.
5.《中国子宫颈癌三级规范化防治蓝皮书》，人民卫生出版社，2023
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