经历经验：重结晶溶剂选择的极限思路
文摘
科学
2024-10-07 08:03
天津
https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00434- 化合物10制备化合物11，分离纯化化合物11（不是API）
- 看到两组照片很难认为这是同一个零点样品，不同结晶方式产出的结果。
- 乙腈水体系结晶，因为结晶零点物料中有乙酸乙酯残留，水作为惰性溶剂，结晶体系会出现分层问题，导致结晶团聚
- 逆向思维，如果单纯因为乙酸乙酯残留，可以采用乙腈溶剂置换，再加水结晶，根据文献的最后选择，推测乙腈/水体系结晶的缺点不仅仅是乙酸乙酯残留。
- 根据以往经验和溶剂极性理论情况，乙腈/水体系和环戊基甲醚/正庚烷是相差非常大的体系，也是结晶遇到问题，可以极端筛选的两种体系。
- 经过溶剂筛选，确认了乙酸乙酯/正庚烷的重结晶体系，收率90%（10g规模）
- 相同的操作，相同的时间，收率只有60%（100g规模）
- 结晶零点的研究，采用100g规模批次，进行10g试验，相同条件下，收率90%
- 结晶终点的研究，监测上清液的含量，实验发现，随着时间的延长，上清液中目标物含量逐渐减少，再持续延长时间，含量也在减少，但是变化很缓慢。
- 持续延长时间，用含量控制结晶终点吗？难道要随着规模放大，持续时间就持续增加吗？一定不是很好的方案
- 改进研究，采用DMAc/水的结晶方案，相同时间内小试和放大重现性好。不需要监控结晶终点。
- 脂溶性溶剂体系结晶效果不好，可以改成水溶性溶剂体系结晶。两者差别大，总有一种会找到收率和质量的平衡。
