代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）影响着约四分之一的人口，给社会带来了重大的健康和经济负担。MASLD包括多种不同的肝脏表现，从肝脏脂肪变性到更具侵袭性的代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）不等，后者的特征是坏死性炎症和纤维化，可能进展为肝硬化甚至肝细胞癌（HCC）。减缓MASLD的进展，尤其是逆转已确诊的MASH，是临床治疗的重点。鉴于其复杂的病理以及目前缺乏获批的医疗干预措施，积极的饮食和生活方式干预仍是其管理的主要选择，但由于依从性差而受到限制。
调整饮食摄入量、进食频率以及饮食时间窗口，已成为改善和延缓疾病发作及衰老的有力方式。限时进食（Time-restricted feeding，TRF），即在不限制热量摄入的情况下将每天的进食限制在4-12个小时的时间段内，被认为是一种有效的饮食和生活方式干预措施，可改善和推迟疾病的发作。之前的研究表明，限时进食可以减轻体重、改善胰岛素抵抗并抑制肝脏脂质堆积。然而，这种饮食模式带来益处的具体分子机制仍不清楚。 近日，北京大学第三医院庞艳莉、姜长涛、付卫、张志鹏及首都医科大学附属北京朝阳医院王广等人在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上发表了题为：A microbial metabolite inhibits the HIF-2α-ceramide pathway to mediate the beneficial effects of time-restricted feeding on MASH 的研究论文。限时进食（TRF）是一种有效的饮食干预措施，可改善代谢性疾病，包括代谢功能障碍相关脂肪性肝病/代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASLD/MASH）。然而，这种疗效的机制一直不明确。肠道微生物群（Gut Microbiota）的组成是调节宿主代谢的关键因素。肠道微生物群容易受到饮食特征的影响（例如饮食中脂质的数量和组成）。食物摄入过度、食物短缺，甚至饮食周期的变化都可能影响肠道微生物群。限时进食（TRF）可以部分恢复高脂饮食（HFD）喂养的小鼠肠道微生物群的周期性波动，增加肠道微生物群的多样性并影响宿主代谢，这表明肠道微生物群可能在限时进食的益处中发挥重要作用。微生物代谢产物被认为是微生物群与宿主之间通讯的关键介质，维持着宿主的生理功能。肠道微生物群和微生物代谢产物是否有助于限时进食对代谢功能障碍相关脂肪性肝病/代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASLD/MASH）的影响仍有待探索。在这项最新研究中，研究团队对患有代谢相关脂肪性肝病（MASLD）的人类患者和小鼠模型采用10小时限时进食（TRF）方案作为干预措施，以探究限时进食（TRF）改善MASLD的潜在机制。研究团队发现，在19名MASLD人类患者中进行10小时限时进食（TRF），他们在早上7点到下午5点之间进食，其余14个小时禁食，4周后，他们的肝功能得到改善。进一步分析显示，经过10小时限时进食（TRF）后，肠道微生物群中的扭链瘤胃球菌（Ruminococcus torques）丰度增加，并且这种肠道细菌的定植足以模拟限时进食（TRF）对MASLD/MASH的有益影响。从机制上讲，扭链瘤胃球菌通过产生代谢物2-羟基-4-甲基戊酸（HMP）抑制肠道HIF-2α-神经酰胺通路，从而改善MASLD/MASH。该研究还确定了rtMor是扭链瘤胃球菌中合成HMP的4-甲基-2-氧代戊酸还原酶。最后，研究团队进一步证实，无论是扭链瘤胃球菌的定植还是口服HMP补充剂，都可以改善MASH小鼠模型中的炎症和纤维化。这些发现确定了扭链瘤胃球菌及其代谢产物HMP是治疗代谢紊乱的潜在限时进食模拟物。 总的来说，该研究确定了扭链瘤胃球菌（Ruminococcus torques）及其代谢产物2-羟基-4-甲基戊酸（HMP）在限时进食（TRF）中对代谢功能障碍相关脂肪性肝病/代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASLD/MASH）有益影响中的作用，表明扭链瘤胃球菌或其代谢产物HMP可能被开发为治疗MASLD/MASH的益生菌或药物疗法。 除了每天的限时进食（TRF）外，5:2间歇性禁食（5A2F）是另一种流行的饮食干预方式，即每周7天中有5天自由进食和2天禁食。研究团队招募了15名患有代谢相关脂肪性肝病（MASLD）的参与者进行为期4周的5A2F饮食干预，结果显示，经过4周的5A2F干预后，参与者的肝损伤指标和甘油三酯水平明显降低，同时体重指数（BMI）也降低了。进一步分析显示，他们的扭链瘤胃球菌及代谢物HMP水平显著增加，这些数据进一步证实了扭链瘤胃球菌-HMP可能同样参与了5:2间歇性禁食（5A2F）介导的对MASLD的改善过程。https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(24)00275-4
