作者：李妍
单位：肇庆市第一人民医院
多发性骨髓瘤（MM）是一种以骨髓中单克隆性浆细胞异常增殖为特征的恶性肿瘤。它约占所有血液系统恶性肿瘤的10%，是仅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大最常见的血液系统恶性肿瘤。[1]随着社会人口平均寿命的延长，及诊断水平提高，发病率逐年增高。恶性骨髓瘤细胞分泌大量单克隆免疫球蛋白，这些蛋白沉积在人体各个器官，抑制正常多克隆浆细胞及正常免疫球蛋白的分泌，从而引起骨质破坏、贫血、肾功能不全、反复感染、高钙血症、高粘滞综合征、淀粉样变性等一系列临床表现。目前治疗MM的药物包括但不限于单抗生物制剂、烷基化剂、激素、蛋白酶体抑制剂等，继发于MM的急性白血病主要被认为与烷基化剂（来那度胺）的使用有关。
患者，女性，62岁。2019年因胸肋部疼到我院就诊，PET/CT示：全身多处溶骨性骨质破坏，FDG代谢呈不同程度活跃，部分病灶伴软组织肿块形成、部分病灶伴病理性骨折及部分髓腔密度增高，以上考虑血液系统恶性肿瘤。
【实验室检查】免疫球蛋白A：17.61g/L ↑。免疫固定电泳示：IgA、κ泳道发现异常单克隆条带，类型为IgA-κ型。血清蛋白电泳示：发现M蛋白条带。骨髓穿刺涂片示：骨髓增生减低，以红系、巨核系减低为主；可见幼浆细胞2.5%。骨髓活检示：结合免疫组化，符合浆细胞骨髓瘤（瘤细胞占50%）。骨髓染色体核型分析：46，XX[20]，未见克隆性结构和数目异常。
患者“多发性骨髓瘤”诊断明确，PAD方案化疗8疗程后予来那度胺25mg qd维持化疗，多次复查血清蛋白电泳未见M蛋白，免疫固定电泳阴性，血清IgA正常范围。
2024年4月，患者因“反复发热、咳嗽、喘息1月”再次入院。查血常规：白细胞(WBC) 5.61*109/L、中性分叶粒细胞百分比(NE%) 6%、淋巴细胞百分比(LY%) 26%、分类不明细胞百分比68%、血红蛋白(HGB) 60g/L、血小板计数(PLT) 29*109/L，胸部CT示“双肺多发高密度影，考虑炎症性病变，较前明显增多，左肺上叶下舌段肺大泡”，予抗感染、祛痰对症处理，患者上述症状未见好转。查体：SPO2 91%(吸空气下)，神清，双肺呼吸音清，双肺可闻及少量散在湿性啰音，无胸膜摩擦音，双下肢无浮肿。
免疫固定电泳报告（图1）：各泳道均未发现异常单克隆条带。
血清蛋白电泳报告（图2）：血清蛋白电泳图谱中未发现M蛋白。
骨髓形态学报告（染色见图3）：原始细胞占96.0%，此类细胞胞浆中等或较大，呈类圆形，胞浆中等或丰富，呈深蓝色，部分有空泡，偶有少量粗大紫红色嗜天青颗粒，核呈圆形或类圆形，核周有淡染区，核染色质呈粗颗粒状，核仁1-2个。意见：急性白血病骨髓象，请结合免疫表型、骨髓病理等相关检查。
流式细胞白血病免疫分型报告（图4）：
骨髓活检报告（图5）：
淋系白血病中常见融合基因筛查报告（图6）：
ALL/LBL相关基因综合检测（中级套餐，DNA+RNA）报告：本样本检测到KMT2D基因p.P4324fs突变、NF1基因p.E602fs突变、CDKN2A/B基因(chr9p21.3)几近纯合的拷贝数缺失、chr21q22.2拷贝数增多。
结合以上检查结果，考虑患者为MM继发急性淋巴细胞白血病，予VICLD方案化疗，化疗后患者出现骨髓抑制，血常规三系减少，予美罗培南+卡泊芬净+万古霉素三联抗感染治疗。不幸，即使经过10天的积极抗感染治疗，患者最终死于感染性休克。
本病例中，在既往确诊MM患者的外周血涂片发现异常细胞，临床考虑MM复发浆细胞白血病，但通过进一步骨髓形态、流式及活检等MICM检查明确诊断为继发急性淋巴细胞白血病。浆细胞白血病分为原发疾病或继发浆细胞肿瘤，它被定义为外周血中浆细胞大于2*109/L或大于外周血白细胞的20%。该患者虽然既往MM诊断明确，但维持治疗后未检出M蛋白及单克隆性浆细胞。骨髓瘤细胞及原幼稚淋巴细胞都是B淋巴细胞来源。骨髓瘤细胞胞体中等或偏大，胞浆边缘呈不规则，浆灰蓝、丰富，部分有泡沫感，核圆或椭圆，明显偏位，核染色质粗颗粒状，核仁明显。原幼淋巴细胞胞体大小不一，圆形或类圆形，胞浆量少，呈蓝色，浆内无颗粒，胞核圆形或者类圆形，染色质细致，核仁1～3个。骨髓瘤细胞在POX、AS-DCE染色均呈阴性，原幼稚淋巴在PAS染色中可见胞浆有红色团块状阳性。更重要的是，在流式细胞白血病免疫表型检测及骨髓活检中，这两类细胞有各自特征的免疫表型和免疫组化染色结果。正确辨认出肿瘤细胞的系别是诊断的关键。
治疗相关的急性白血病是骨髓瘤患者治疗中存在的风险，尤其是AML/MDS，特别可能发生在含有烷基化剂/放疗的治疗后。[2]MM患者一旦发生继发血液肿瘤预后很差。继发性急性淋巴细胞白血病（s-ALL）是指既往恶性肿瘤后发生的急性淋巴细胞白血病。MM和B-ALL都属于b细胞来源的恶性肿瘤，它们在同一患者中的顺序发展可能提示MM克隆去分化为一种更具侵袭性的b细胞恶性肿瘤。来那度胺是一种治疗B细胞来源的肿瘤的免疫调节剂。既往个案报道也有类似病例，s-ALL多发生于接受自体移植和来那度胺维持2年以上的患者。[3]一篇由中山大学附属第一医院2023年发表的研究显示在MM经过沙利度胺维持治疗5年和10年，sALL的累积发生率分别为6.6%和11.2%。所有sALL患者均表现为b细胞免疫表型，并伴有髓系抗原表达。[4]
MM患者长期使用免疫调节药物可能增加继发恶性肿瘤的风险。外周血和骨髓形态学检查能为其诊断提供重要线索。但是也由于形态学检查在淋巴细胞肿瘤诊断的局限性，往往需要结合流式、骨髓活检、染色体及基因等检查手段。随着MM患者治疗药物的丰富及生存期的延长，继发恶性肿瘤的风险需要引起足够的重视，相关机制和临床特点有待进一步研究。
【参考文献】
[1] 中国医师协会血液科医师分会, 中华医学会血液学分会. 中国多发性骨髓瘤诊治指南(2022年修订)[J]. 中华内科杂志, 2022,61(05): 480-487.
[2] PISZCZ J, BOLKUN L, CICHOCKA E, et al. Secondary acute lymphoblastic leukaemia in a multiple myeloma patient[J]. Współczesna Onkologia, 2012,6: 593-595.
[3] HU T, SHEN J, LIU W, et al. Multiple myeloma secondary to acute lymphoblastic leukemia[J]. Medicine, 2019,98(1): e14018.
[4] LIU J, HUANG B, GU J, et al. Clinical Characteristics and Prognosis of Secondary Acute Lymphoblastic Leukemia in Patients with Multiple Myeloma during Long-Term Thalidomide Maintenance[J]. Journal of Personalized Medicine, 2023,13(3): 412.
