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导读：大隐静脉目前是冠脉搭桥术中最常用的桥血管，但静脉植入后会发生内膜增生并导致桥血管狭窄或闭塞，从而影响远期通畅性。中山大学附属第一医院心脏外科主任吴钟凯教授、心血管医学部副主任梁孟亚教授及团队对静脉桥新生内膜增生的分子机制进行研究，对改进静脉移植的长期效果提供了新思路，研究于近日发表在中科院一区期刊Clinical and Translational Medicine上。
吴钟凯教授“说”
1. 新生内膜的主要细胞类型表现出肌成纤维细胞特征，主要来源于静脉外部组织。
2. 在空间转录组学鉴定的特异性表达基因中，Fhl1 在新生内膜中表达强烈。
3. Fhl1 通过其抗炎和抗增殖特性预防体内和培养的人体静脉中的 NIH。
研究背景
静脉桥血管常用于冠状动脉搭桥手术，然而新生内膜增生（NIH）是影响静脉桥血管长期通畅的关键因素。尽管如此，目前仍然缺乏对新生内膜精确识别和靶向干预的有效方法。
方法
本研究使用SD大鼠建立颈外静脉移植模型，通过组织学染色研究11个时间点（0 ~ 35 天）的NIH病理生理过程。对正常静脉和术后19天静脉桥血管进行空间转录组学分析，以探索新生内膜区域的基因表达。免疫组化分析确定了新生内膜特异性标志物，然后在敲除Fhl1的SD大鼠和腺病毒介导Fhl1过表达的人大隐静脉中评估了NIH进展。
结果
典型的新生内膜在静脉移植后第11 天开始形成，第19 天达到高峰。新生内膜细胞来源于移植静脉外新生的修复细胞，呈混合型成纤维细胞-平滑肌细胞表型。空间转录组学鉴定出Fhl1仅在新生内膜中表达，免疫组化扩展证实在整个NIH阶段，Fhl1在新生内膜中稳定且特异性表达。在全身性Fhl1敲除的SD大鼠中，静脉桥血管炎症加剧，细胞增殖增强，加速了NIH。在静态培养的人大隐静脉中过表达FHL1可抑制NIH。
结论
静脉移植到动脉系统后，移植静脉血管外的新形成的修复细胞在NIH中起着关键作用，新生内膜细胞表现出稳定且持续的Fhl1表达。Fhl1在大鼠体内和人大隐静脉中是抗NIH的保护因素，这可能是由于其具有抗炎和抗增殖作用。
讨论
高通量测序组学技术在研究静脉桥血管再狭窄的治疗靶点至关重要。以往的研究使用静脉桥血管的组织块测序，传统方法无法保留细胞在组织中的空间位置，因此难以精确定位新生内膜的特异性标记物或识别关键致病基因。相比之下，空间转录组学技术提供了更好的静脉桥血管内空间异质性分析，允许直接识别新生内膜区域内的高选择性靶分子。为了解决这种空间异质性，本研究首次利用空间转录组学技术的独特优势，确定了新生内膜的特异性标记基因，这对推进NIH的靶向治疗至关重要。
空间转录组学技术鉴定出Fhl1特异性富集于新生内膜。此外，我们通过免疫组化发现Fhl1在NIH的全时期都能够特异性且稳定的表达于新生内膜。本研究首次报道了Fhl1在静脉桥血管中的空间表达分布。迄今为止，Fhl1表现出在新生内膜中特异性富集，这使其成为一个关键的生物标志物。
应用敲除鼠发现Fhl1缺失导致新生内膜面积显著增加，主要是通过PI3K通路的激活，从而增强VCAM-1的表达，这种上调加剧了巨噬细胞浸润和炎症。为了进一步探索Fhl1的临床相关性，我们研究了人静脉中Fhl1的分子功能。与大鼠模型的结果一致，腺病毒介导的过表达有效抑制了人大隐静脉中的NIH。因此，Fhl1是预防静脉桥血管再狭窄的一个有前景的治疗靶点。
目前关于静脉桥血管重塑的大多数研究认为新生内膜主要来源于植入静脉的平滑肌细胞。然而，这一观点忽视了多种细胞成分的损伤和修复细胞的替代。此外，许多研究仅在有限的时间点观察到静脉桥。相比之下，本研究应用11个时间点对其进行了动态观察，并发现移植静脉中几乎所有的平滑肌细胞都发生了凋亡，这表明，根据细胞数量，平滑肌细胞不太可能是NIH的主要来源。此外，以往的研究忽略了移植静脉边界的变化，而本研究观察到了血管边界和修复细胞的动态变化。修复细胞出现在移植静脉外的纤维素层并重建血管的中层。随后，原有的纤维素层形成外膜层，形成新的边界。其中一些修复细胞通过迁移运动穿过破裂的内弹力膜最终形成NIH。修复细胞主要来源于血管周围组织，而不是移植静脉本身。因此，可以推测，针对移植静脉的干预措施可能不如针对周围组织的干预措施有效。
原文标题
Fhl1, a new spatially specific protein, regulates vein graft neointimal hyperplasia
本文作者
王超群1，陈鉴涛1，冯子聪1，简柏豪2，
黄穗青1，冯康倪1，刘昊梁1，周卓鸣1，
叶子茵3，路静4，梁孟亚1，吴钟凯1
1中山大学附属第一医院心脏外科
2中山大学国家卫生健康委辅助循环及血管相关疾病重点实验室
3中山大学附属第一医院病理科
4中山大学药学院
期刊
Clinical and Translational Medicine（中科院 一区）
DOI：10.1002/ctm2.70115
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专家简介
吴钟凯 教授
中山大学附属第一医院
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梁孟亚 教授
中山大学附属第一医院
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