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JAK抑制剂治疗炎症性皮肤病日益受到关注，其不同于生物制剂需静脉注射或皮下注射给药，JAK抑制剂可通过口服或外用给药。并且，外用JAK抑制剂无需承受长期外用激素所造成的皮肤萎缩或毛细血管扩张风险。
本文主要总结JAK抑制剂在皮肤科中的应用，并探讨其在皮肤科治疗中的前景。
JAK抑制剂
Janus激酶（JAK）抑制剂是一种小分子靶向药物，其中托法替布最早获批用于治疗类风湿关节炎（RA），近年来JAK抑制剂也逐渐获批用于治疗特应性皮炎（AD）、银屑病、白癜风、斑秃等一系列皮肤病。
JAK属于酪氨酸激酶（tyrosine kinase，TYK）家族。JAK家族有4种蛋白，分别为JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。JAK家族间的不同取决于上游的细胞因子，例如IL-4、IL-6和IL-13与JAK1有关；促红细胞生成素和血小板生成素与JAK2有关；IL-2、IL-7和IL-9的γ链仅与JAK3有关等。这使得尽管细胞因子都可激活Jak-STAT信号通路，但根据细胞因子的不同，激活的JAK也不同，从而引起不同的病理生理反应。下图为JAK抑制剂可能导致临床上出现影响免疫反应的表现（见图1）。
图1 不同细胞因子受体与不同JAK配对结合及配对JAK抑制带来的影响
在皮肤科的应用
斑秃
斑秃是最常见免疫性脱发，成人及儿童均可受累。虽有部分种族更易患病，但该病并无毛发类型及颜色倾向性。突发毛发脱失是AA的标志性特征。
《柳叶刀》（The Lancet）曾发表新型口服共价双激酶抑制剂Ritlecitinib治疗斑秃的ALLEGRO临床2b/3试验结果，表明使用Ritlecitinib 50mg或30mg，每日一次，伴或不伴有200mg负荷剂量，对年龄＞12岁的斑秃且脱发面积＞20%的患者都有效。
2023年3月中国国家药品监督管理局批准口服巴瑞替尼治疗成人重度斑秃，此为目前唯一系统性治疗成人重度斑秃的靶向药物。
特应性皮炎
特应性皮炎是一种慢性炎症性瘙痒性皮肤病，其慢性和复发性病程与过敏和心理共病相关，对生活质量有重要影响，患病率在儿童和青少年中较高。
托法替布及巴瑞替尼是目前AD治疗中研究最好的JAK抑制剂。口服托法替布治疗中重度AD显示有效，外用托法替布治疗轻度AD显示有效。两个独立的III期临床实验均在研究口服巴瑞替尼单用治疗AD的有效性及安全性。
国内口服JAK抑制剂治疗AD研发进展如下：
银屑病
银屑病是一种慢性炎症性皮肤病，研究显示IL-22、IFN-γ、IL-17和TNF-α在本病中发挥重要作用。JAK抑制剂可以阻断上述细胞因子激活的信号通路，从而抑制皮损的发生。
研究显示，口服托法替尼（5-10mg bid）治疗中重度银屑病有效。在慢性斑块型银屑病中口服托法替尼亦显示出积极结果。JAK1抑制剂乌帕替尼已在中国获批治疗银屑病关节炎，推荐剂量为每次口服15mg，每日一次。
白癜风
白癜风是一种可为患者带来严重心理影响的皮肤病。该病以由自体反应性CD8+T细胞致黑素细胞破坏所形成色素脱失性白斑为典型特征。目前已有多篇关于口服JAK抑制剂单一或联合窄谱中波紫外线（UVB）治疗白癜风的病例报告，均显示其疗效良好。因此，JAK抑制剂联合窄谱UVB治疗能够减轻局部炎症，刺激黑素细胞再生，有望成为治疗白癜风的新方法。
2种JAK抑制剂被研究用于治疗白癜风，1.5%芦可替尼乳膏是降低了角质形成细胞和黑色素细胞培养的血清CXCL10水平，还降低了趋化因子和IL-15的促炎作用，已于2022年获FDA批准用于治疗白癜风；利特昔替尼10～50mg/d目前处于IIb期试验，也显示出疗效以及良好的耐受性。
皮肌炎
皮肌炎是一种抗体介导性自身免疫性疾病，主要不同程度的累及皮肤及肌肉。其病理生理机制未完全阐明，但多项研究均显示产IFN-γ的Th1在DM发生中发挥关键作用。
DM标准治疗方案包括大剂量糖皮质激素、非激素类免疫抑制剂（如硫唑嘌呤）及IVIG等。已有病例报告证明了JAK抑制剂治疗难治性皮肌炎的有效性。此外JAK抑制剂对皮肌炎的肺部受累也有积极的影响。
移植物抗宿主病
移植物抗宿主病（GVHD）是一种造血干细胞移植或供者淋巴细胞输注后发生的常见严重系统性反应。皮肤GVHD表现为急性和（或）慢性形式。急性GVHD以斑丘疹、播散性红色斑片（最终可融合成泛发性红皮病）为特征。慢性GVHD临床表现具有异质性，可由急性GVHD演化而来。
理论上，JAK抑制剂应用对GVHD有效。既往试验发现诸如IL-6及IFN-γ等前炎症细胞因子在GVHD发生机制中发挥主要作用。
化脓性汗腺炎
化脓性汗腺炎是由先天免疫系统和适应性免疫系统的失调引起的，涉及由JAK/STAT信号通路介导的多种细胞因子（IL-17、IL-23、IL-10）和肿瘤坏死因子α。
研究表明托法替尼（5mg/次，2次/d）已在2例HS患者中应用，效果良好。一项使用口服小分子JAK1抑制剂(INCB054707)15、30、60和90mg/d的II期研究表明，43%、56%、56%和88%的患者在第8周时达到了HS临床反应，证实了JAK介导的细胞因子信号传导参与HS的炎症过程，是潜在的药物靶标。
扁平苔藓
扁平苔藓是一种原因不明的以瘙痒性皮疹为特征的炎症性皮肤病。研究发现γ干扰素通过 JAK2/STAT1信号通路增强扁平苔藓中细胞介导的角质形成细胞毒性，并通过使用CRISPR-Cas9 KO细胞和JAK抑制剂巴瑞替尼的体外细胞共培养模型研究，证实了JAK抑制剂有希望用于治疗扁平苔藓。
近几年报道了口服托法替尼、巴瑞替尼、乌帕替尼以及外用芦可替尼乳膏在一些扁平苔藓患者中有效。
免疫性大疱病
大疱性类天疱疮和疱疹样皮炎都是自身免疫性表皮下大疱性疾病。研究发现，病灶周围皮肤和对照组相比，大疱性类天疱疮和疱疹样皮炎患者皮肤病变中JAK、STAT蛋白的表达明显更高。
有研究报道了1例泼尼松龙治疗无效的大疱性类天疱疮患者在使用乌帕替尼治疗后皮疹完全消退；2例经托法替尼治疗后也获得了显著改善。
荨麻疹
有研究报道了1例合并慢性自发性荨麻疹的原发性骨髓纤维化患者口服鲁索替尼20 mg每日2次，1周起效，5周时皮损消失，8周时因出现轻度贫血停药，2个月内无复发。
小结
JAK抑制剂引入皮肤科改变了多种炎症性皮肤病的治疗结局，为炎症性皮肤疾病的治疗提供了新选择。在临床的应用中，口服制剂缓解瘙痒迅速，且使用方便、易携带保存，避免了生物制剂注射治疗的不便及局部皮肤不良反应；外用制剂疗效肯定，使用简单，不良反应少。
但是JAK抑制剂也存在不足：一方面，口服制剂长期使用的安全性有待进一步验证；另一方面，停用口服制剂后，治疗效果可能不能长期维持，病情易反复。
总而言之，JAK抑制剂对多种疾病来说仍然是一种新型、有效的治疗。
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