注射肉毒杆菌毒素会成为历史吗？

• 回顾肉毒杆菌毒素产品注射给药的缺点和外用给药的优点
• 确定以前开发外用产品的尝试

• 回顾目前唯一正在进行临床开发的候选外用产品（EMX）

• 注射肉毒杆菌有许多缺点，包括疼痛、局部皮肤肿胀、出血和注射引起的瘀伤。肿胀、出血和瘀伤会导致患者停工，患者不愿在公共场合露面。
• 注射给药可能会因针头错位导致局部脱靶副作用（如上睑下垂）而引起安全问题。此外，注射肉毒杆菌还可能导致全身性副作用。
• 注射肉毒杆菌需要多次注射才能覆盖治疗区域。注射次数越多，病人的不适感就越强，医生的治疗时间也就越长，这都是不可取的。为改善皱纹和肤质而进行的下脸部和颈部美容治疗可能需要数十次注射。治疗适应症（如多汗症和慢性偏头痛）可能需要注射30次或更多。
• 治疗不适感还可能受到注射区域敏感度的影响（例如，对大多数患者来说，口周比前额更敏感）。
• 目前市面上的注射用肉毒杆菌产品大多需要在给药前用稀释剂调配。重新配制需要耗费时间，而这些时间本可以更有效地用于为患者提供护理。一旦重新配制，注射用肉毒杆菌产品的安全储存期有限，可能导致产品浪费。
• 如果由医生（而不是护士）注射肉毒杆菌毒素，可能会导致与这些训练有素的从业人员相关的成本增加。

肉毒杆菌外用给药有可能通过以下方式消除注射给药的缺点：

• 消除注射疼痛、出血和瘀伤，尤其是在敏感的治疗部位；
• 减少与注射给药相关的潜在的外用或全身性脱靶副作用的发生频率（尽管这种潜在的益处还需要进一步研究）；
• 减少治疗疼痛和用药时间（以及相关费用），尤其是面部下方、颈部、肩胛骨或腋窝等部位； 
• 避免重组可能带来的低效率；
• 扩大非医生医疗专业人员对肉毒杆菌的管理，从而使医生能够看更多的病人，并通过更多合格的非医生从业人员增加治疗机会；
• 有朝一日可能允许患者在家中自行用药（前提是事先收集到足够的安全数据）。

• 两项市场研究发现，面部美容注射仅占全球市场的5%至10%。
• 一项对近15,000名“有美容意愿”的成年人进行的全球调查发现，受访者尚未接受微创美容治疗（如肉毒杆菌毒素注射）的首要原因是他们厌恶“针头/注射/疼痛”，65%的受访者这样回答。同一项调查还发现，他们会首先选择的微创治疗面部皱纹类型是LCL（鱼尾纹）。
• 一项对2509名美国居民进行的调查发现，调查中每有1人接受过注射肉毒杆菌毒素治疗LCL，就会有5名从未接受过注射治疗的人表示，如果有肉毒杆菌外用产品，他们会到医生办公室接受治疗。同一调查还发现，所有接受过注射肉毒杆菌治疗的受访者都表示，如果有外用肉毒杆菌制剂，他们会尝试使用。
• 美国有1500多万人患有多汗症，其中65%的人患有腋窝多汗症。虽然注射肉毒杆菌治疗原发性腋窝多汗症已获得美国食品及药物管理局（FDA）批准，且疗效显著，但在腋窝这一敏感区域注射肉毒杆菌所需的次数可能会让一些患者望而却步。

• 一项针对2599 名美国居民的调查发现，在原发性腋窝多汗症患者中，如果肉毒杆菌毒素有外用制剂，大约70%的人会到医生办公室接受治疗。

• 该规则规定，分子量大于500道尔顿的活性成分，如果不通过机械、化学或能量手段破坏皮肤屏障，就不能在外用制剂中有效地进行透皮给药。皮肤科外用制剂中用于透皮给药的典型分子都低于这个限度。相比之下，肉毒杆菌毒素以分子复合物的形式自然存在，其分子量为900,000道尔顿，其中包括称为“血凝素”的非活性蛋白质；复合物中的活性成分称为“全毒素”，其分子量为150,000道尔顿——约为“500魔咒”的300倍。

• 有趣的是，尽管全毒素分子的分子量很高，但它的直径却不到5纳米，这比表皮细胞内的间隙要小得多，表皮细胞内的间隙可达5至75纳米，理论上可以实现透皮穿透。然而，这些细胞内间隙并非空无一物，其中含有神经酰胺、胆固醇和脂肪酸的混合物。
• 另一个可能阻碍肉毒杆菌透皮穿透的因素是与全毒素中1000多个氨基酸相关的静电荷，这些静电荷可导致肉毒杆菌分子间的聚集，或导致分子附着在角质层带电的死皮上。较大的肉毒杆菌聚集体或角质层附着会阻碍透皮渗透。

• Transdermal公司的CosmeTox采用了离子纳米粒子技术
• Revance Therapeutics公司的外用daxibotulinumtoxinA（RT-001）采用了一种专有的载体肽

• Allergan公司（前身为Anterios公司）的ANT-1207采用了一种基于纳米乳液的纳米颗粒给药系统

在开发纳米乳液EMX的过程中，Eirion一直在寻找提高EMX中肉毒杆菌生物利用度的方法，目的是使用更少的肉毒杆菌优化治疗效果。

EMX治疗是一种在诊室进行的无痛治疗，可由医疗专业人员实施。

根据作者对Eirion公司工作的第一手了解，回顾了Eirion Therapeutics公司研究EMX的临床试验经验。

• 这些临床试验的结构都很相似。每项试验都是随机、双盲、载体对照研究，一般只使用一种治疗方法。每次使用活性成分或载体前，都要进行微针皮肤调理。研究观察期一般为26周。采用的主要终点是“收缩时”（而不是“静止时”）皱纹外观的变化，这与用于研究改善皱纹的注射肉毒杆菌试验的终点相同。皱纹外观的评估采用5点照相数字量表（从无的“0”到严重的“4”）。患者对整个治疗过程（MSC 1次EMX应用）的舒适度采用11级评分法进行评估（从非常差的“25”到非常好的“15”）。尽管Eirion没有开发用于改善肤质的EMX，但在其最近的试验中，Eirion研究了外用EMX治疗是否能改善注射肉毒杆菌LCL治疗后观察到的肤质；肤质使用皮肤粗糙度的5点光敏数字量表（从无的“0”到极度的“4”）进行评估。

Zhang发现间充质干细胞可以显著提高小分子活性成分（即500道尔顿）在外用制剂中的生物利用度。

• 尽管如此，Eirion公司还是进行了一项大鼠实验，将固定剂量的肉毒杆菌纳米乳剂涂抹在大鼠腿部皮肤上，无论是否含有间充质干细胞，以确定间充质干细胞是否会影响生物利用度。如果有足够的肉毒杆菌穿透皮肤到达皮下肌肉，就会出现腿部肌肉瘫痪。腿部麻痹采用著名的数字外展肌定量量表进行评估，“0 ”分代表没有麻痹，“4 ”分代表完全麻痹。
• 结果令人惊讶地表明，间充质干细胞确实提高了EMX中肉毒杆菌的透皮穿透性。

图3显示肉毒杆菌穿透皮肤到达导致皱纹（如LCL）的肌肉。

图2. 大鼠腿部使用肉毒杆菌纳米乳液后，间充质干细胞对肉毒杆菌毒素生物利用度的影响。生物利用度以DAS评分反映的肌肉麻痹程度来衡量。每个研究组 5-8人。DAS：数字外展量表；MSC：微针皮肤调理。

临床试验

• 这些受试者的平均年龄为49岁。总体而言，95%的受试者为女性，5%为男性。69%的受试者皱纹程度为中度，31%为重度。活性组和载体组的基线特征相当。
• 如图4所示，活性组的除皱效果在任何时候都比对照组好，并在第4周达到峰值效果。值得注意的是，载体组的效果高于注射研究的预期效果（可能是由于间充质干细胞在促进胶原蛋白形成方面的作用）。
• 如图5所示，活性组比对照组的肤质改善幅度更大，如果将肤质改善幅度定义为1分或更多，这在临床上是有意义的。这种效果在26周的观察期内持续不减。

LCL-210的第一组和第二组（接受相同的优化治疗条件）单独分析表明，在改善皱纹和肤质方面，活性组优于载体组。

图5. 肉毒杆菌毒素纳米乳液（EMX）单次治疗对皮肤肤质的影响，以对治疗有反应的受试者百分比来衡量。活性组N=100，载体组N=98。*p<.05.

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