溶剂选择:选择性反应就选混合性溶剂

文摘   科学   2024-10-04 08:02   河北  
因为有选择性,就意味着不是唯一的
既然不是唯一的,就至少有两个
既然至少是两个,就意味着这两个结构不可能完全一样,理化性质不能完全一样
既然如此,那就别在单一溶剂中或者均相体系里进行。
于是混合溶剂,或者非均相体系就有了发挥空间。

案例一
烷基化反应
  • 以无机碱(碳酸铯,碳酸钾,碳酸钠),有机碱(三乙胺,DBU),尝试了NMP,DMF,DMSO,THF,苄基醇等,其中最好的结果是DMSO,碳酸钾体系,最好的选择比例是85/15,99%的转化。
  • 采用相转移催化剂,二氯甲烷,氢氧化钠体系,异构体杂质可以控制在6-10%,通过调整溶剂二氯甲烷和水的比例,可以改善选择性。
参考文献
https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00302

案例二
环氧开环
  • 化合物9和化合物16反应,可得化合物10′,主要杂质是仲胺开环杂质bis-10′
  • 叔胺杂质是伯胺开环氧环的主要工艺杂质
  • 研究不同溶剂的影响,选择了toluene/t-AmOH混合溶剂策略,10′/bis-10′比例大约97:3。
参考文献
https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00002

相似案例,环氧开环选择性
  • 初期采用特戊醇为溶剂,化合物4和哌嗪比例2mol/1mol,产物MK7145和杂质14(开环氧方向不一样)比例大约2/1.
  • 采用DMAc高温,比例几乎一样,还是2/1
  • 采用甲苯最好,比例大约5/1,但是杂质15很多
  • 最后选择甲苯和DMAc混合溶剂,比例4.2/1.
参考文献
10.1021/acs.oprd.0c00314

案例三
SNAr反应
  • 最初路线条件(KHMDS/THF),收率大约50-60%,主要杂质是O-取代物,化合物12。

  • 对比了一些列溶剂,二氧六环/NMP混合体系最好,经结晶分离后,杂质12可以降低到0.5%。
参考文献
Org. Process Res. Dev. 2017, 21, 387−398

非选择性案例
  • 典型反应就是以类似HATU、PyBroP等为缩合剂的酸胺缩合反应,根本因素是溶解度的问题,溶剂一般选择酰胺类,为了降低后处理的复杂性,往往会采用酰胺/乙腈或者其他溶剂的混合溶剂。

原料药合成工艺开发
有机合成工艺文献分享和总结;有机合成工艺经验分享和交流;原料药研发的法规指导文件交流
 最新文章