前言
PARP抑制剂的出现开启前列腺癌精准诊疗时代，基因检测有力推动了该领域精准诊疗的发展，开启诊疗新篇章。如何筛选获益患者尽早实现精准治疗、有效延长生存，成为晚期前列腺癌患者疗效突破的关键。在此，特邀四川大学华西医院泌尿外科沈朋飞教授，分享晚期前列腺癌精准治疗方案选择方面的相关话题。
国内外指南一致力荐PARPi+NHA一线治疗mCRPC，联合治疗在HRR/BRCA突变人群中获益更佳，基因检测具有十分重要的意义
联合治疗改写了治疗格局，也让患者面临治疗选择的问题。大多晚期前列腺癌患者已使用NHA治疗，对于NHA治疗进展的患者，不再推荐序贯NHA
对于NHA经治、伴有BRCA突变患者，循证证据证实了PARPi单药的获益，PARPi联合NHA具有应用前景可进一步探索
1.PARPi联合NHA一线治疗，推动晚期前列腺癌治疗迈入新台阶
2024年版EAU指南、CUA指南、CSCO指南1-3对于mCRPC一线治疗作出重磅更新，新增一线PARPi+NHA联合治疗方案的推荐。mCRPC预后差，亟需有效治疗手段，PARP抑制剂和NHA具有协同效应，联合治疗为mCRPC患者提供了新的武器，开启了PARP抑制剂联合NHA一线治疗mCRPC新时代。
图1. 国内外指南对PARPi联合NHA一线治疗mCRPC的推荐
伴有HRR突变人群亚组中，中位rPFS尚未达到（NR vs. 13.9个月，HR=0.5，95% CI 0.34-0.73），中位OS尚未达到（NR vs 28.5个月，HR=0.66，95% CI 0.45-0.95）；提示在HRRm人群生存获益更明显，降低50%的疾病进展风险以及34%的全因死亡风险，在BRCA突变亚组中疾病进展风险显著降低77%，疾病死亡风险显著降低71% 4。这一结果表明，不同突变人群生存获益存在差异，基因检测对于指导临床用药意义非常重要。
图2. PROpel研究全人群、不同基因突变患者rPFS和OS
2.对于晚期前列腺癌患者，选择PARPi单药还是联合治疗成为热点话题
多个权威指南重磅推荐PARPi联合NHA一线治疗mCRPC，改变前列腺癌治疗格局。新型方案的加入丰富了治疗选择，同时引发对于mCRPC患者如何选药的热议。
目前EAU指南已经明确指出不推荐NHA经治失败mCRPC序贯NHA3。这是因为NHA之间存在交叉耐药，基因检测研究显示：既往接受NHA药物治疗后，42%的患者出现AR通路的基因突变（包括包括AR剪切变异体、AR过表达、AR突变、GR上调）5，不同的AR突变类型可导致对不同NHA的耐药6。
图3. 2024 EAU指南更新弱推荐NHA序贯NHA方案
2024年晚期前列腺癌共识会（APCCC）对于这类患者的治疗进行了投票讨论，结果显示：对于在mHSPC阶段使用NHA+ADT治疗且携带BRCA2突变的mCRPC患者，44%的专家认为使用ARi+PARPi联合用药，49%的专家认为应序贯PARPi单药治疗，7%的专家认为可使用其他疗法如紫衫烷、放疗等。对于在mHSPC阶段使用NHA+ADT+多西他赛治疗且携带BRCA2突变的mCRPC患者，41%的专家认为应使用ARi+PARPi联合用药，55%的专家认为应序贯PARPi单药治疗，4%的专家认为可使用其他疗法如紫衫烷、放疗等10。
基于合成致死原理，PARPi对HRRm人群更敏感。2019年发布的PROfound研究结果证明，对于既往经NHA治疗失败且携带BRCA突变的mCRPC患者，奥拉帕利组的中位rPFS延长三倍至9.8个月，中位OS延长半年至20.1个月、mOS达20.1个月，疾病进展风险和死亡风险分别降低78%和37%11。
基于这个研究，奥拉帕利开启了mCRPC精准治疗新时代。真实世界研究发现，大多患者在mHSPC阶段已接受NHA治疗，伴有HRRm、NHA经治患者，近半数患者选择在mCRPC前线使用PARPi单药，更早使用获益更为显著，未来PARPi是否能前移至更早阶段治疗还需要进一步探索。
图4. PROfound研究结果
对于这一问题的进一步探索，上海市第十人民医院的杨斌教授团队开展的一项真实世界研究提供了新的观念。该研究认为，对于NHA经治、DDR缺陷mCRPC患者，PARPi联合治疗优于单药，未来希望有更多的临床真实数据的诞生基于用药指导。
国内真实世界研究提示PARPi+NHA用于NHA经治、DDR缺陷mCRPC具有前景
虽然目前还缺乏关于NHA一线治疗 mCRPC 疗效的大规模 III 期研究，但因为 PARPi和 NHA的广泛应用，真实世界数据已经在不断涌现。这些新出现的证据为临床实践提供了宝贵的见解。如近期在《European Association of Urology》上发表的一篇中国多中心真实世界研究12为我们带来一些用药提示。
该研究主要针对阿比特龙治疗进展，对DDR缺陷mCRPC患者，比较PARP抑制剂联合阿比特龙和PARP抑制剂单药的疗效、安全性。共纳入了86例在阿比特龙治疗后病情进展的DDR缺陷mCRPC患者，72%的患者在mCRPC一线治疗阶段使用过阿比特龙；34例患者接受奥拉帕利+阿比特龙治疗，52例患者接受奥拉帕利单药治疗。
在总人群中，联合治疗组的中位PFS和OS明显长于单药治疗组，分别达到6个月、25个月。根据基因检测结果进一步对患者精准分层，BRCA1/2-ATM突变患者获益更多，中位PFS 13个月，疾病进展风险显著降低63% (HR=0.37，95% CI 0.18-0.74，P<0.01)；死亡风险显著降低67% (HR=0.33，95% CI 0.10-1.04，P=0.03)。
图5.总人群与BRCA1/2-ATM人群中奥拉帕利单药与阿比特龙+奥拉帕利治疗PFS与OS
这项研究表明，对于既往接受阿比特龙治疗进展、存在DDR缺陷的mCRPC患者，序贯奥拉帕利和NHA的联合用药获益更为显著。
mCRPC患者的治疗选择需要重点考量既往NHA治疗、HRR突变。大多晚期前列腺癌患者使用了NHA方案，再序贯NHA可能因交叉耐药获益有限。特别是携带HRR或BRCA突变的患者预后更差，亟需更有效的治疗方法。从临床角度出发，对携带有HRR/BRCA突变、NHA经治失败的mCRPC患者，可考虑PARPi单药治疗；1L使用PARPi联合治疗提供了新的思路，未来可进一步探索。
#前列腺癌规范化精准诊疗与全程管理系列学术活动
参考文献（上下滑动阅读）
1.P. Cornford, et al. EAU-EANM-ESTRO-ESUR-ISUP-SIOG-Guidelines-on-Prostate-Cancer-2024
2.前列腺癌诊断治疗指南.2024版.
3.中国临床肿瘤学会( CSCO)前列腺癌诊疗指南. 2024.
4. Neal D, et al. 2024 ASCO-GU. Abstract 165.
5. Buck SAJ, et al. Drug Resist Updat . 2021 May;56100761
6. van Soest RJ, et al. Eur J Cancer. 2013 Dec;49(18):3821-30
7. de Bono JS, et al. Eur Urol . 2018 Jul;74(1):37-45.
8.Zhang T, et al. Clin Genitourin Cancer. 2015 Aug;13(4):392-399.
9.Noonan KL, et al. Ann Oncol. 2013 Jul;24(7):1802-1807.
10.https://onlineevent.ch/APCCC/2024
11. Johann S. De Bono, et al. 2021 ASCO-GU, Abstract 126.
12．Xie J, et al. Eur Urol Oncol . 2024 Mar 7S2588-9311(24)00050-6.
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编辑：吴梦霞
审核：黄鹏程
