伯酰胺制备：氰基水解法，原来可以这样玩，经典！
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科学
2024-07-31 07:03
天津
氰基水解可得伯酰胺，但是，伯酰胺有时会继续水解为羧酸，因此，用氰基水解制备伯酰胺，关键是控制水解条件。水解条件包括酸水解和碱水解。碱水解主要是氢氧化钠或者氢氧化钾条件；酸性水解主要是硫酸条件。另外，碱性条件的DMSO-K2CO3体系也经常用，该方法对于有机合成很经典，但是对于工艺放大来说不经典。这就是工艺和合成的区别。条件a：K2CO3, 35% H2O2, H2O, DMSO条件b：NaOH, 35% H2O2, H2O, NMP, DMSO- 采用经典的碳酸钾/双氧水/DMSO反应（条件a），相比酸性或者碱性水解，该条件更容易控制水解成酸的杂质3。
- 条件a放大到25kg，收率87%，水解成酸的杂质3很少。
- 因为溶解度因素，工艺改进过程用氢氧化钠代替了碳酸钾，因为硫污染问题，采用NMP/DMSO混合体系，减少DMSO的使用。
- 条件b放大到50kg，收率87%。水解成酸的杂质3很少，但会产生酰胺和氰基加成的杂质4。
- 过氧化氢安全问题，DMSO硫污染问题，杂质3和杂质4问题。
- 有的研究者人为水解酰胺比水解氰基速度快，所以很难控制水解停在酰胺阶段，而有的研究者则发现选择性控制水解成酰胺，溶剂是主要因素。
- 尝试了DMAc，NMP和DMI，其中后两者在0.5eq.氢氧化钠，有机溶剂/水=1/4，100度条件下，原料氰基1可以完全转化，杂质谱相似，因为价格和来源因素，选择NMP为溶剂进行进一步优化。
- 氰基水解分成两个阶段，第一阶段氰基1水解成酰胺2，速率K1。
- 碱性水解氰基制备酰胺是个催化反应，碱不会被消耗，但是酰胺水解成酸需要消耗碱，如果能找到一个合适的溶剂能和碱反应，而且消耗碱速率高于产物酰胺水解成酸消耗碱的速率，就可以控制选择性得到酰胺，NMP实验证明就是一个很好的角色。
- 对比了0.25eq.到0.6eq.氢氧化钠用量的杂质谱（杂质3和杂质4）和原料1转化数据，选择0.25eq.的氢氧化钠，反应时间3-4小时。
- 以0.25eq.氢氧化钠，75度为反应温度，NMP为4个体积（物料的溶解性）。研究体系中水的用量对反应的影响。
- 实验数据显示，水越多越能抑制杂质4。水越多杂质3有增多趋势，但是非常缓慢。为了更好的控制杂质4，选择24wt%的水。
- 规模90kg，收率89%，纯度99.8%。杂质3一般0.12-0.14%，杂质4低于0.05%。
- 虽然采用NMP反应时间变长，但是水解成酸的杂质3是可控的，随着时间延长，水解成酸的杂质3上升非常缓慢。
- 未采用NMP为溶剂，尽管反应速率很快，但是水解成酸的杂质3不可控。
- 温度63-87度都可以，如果采用63度，需要延长时间从3小时到8小时，或者3小时后升温到75度，再搅拌1小时。
- 90kg底物，NMP（359L），1L氢氧化钠溶液(64L，64.0mol），温度73−77°C，反应3hrs。
Org. Process Res. Dev. 2014, 18, 410−416
