SNAr反应：不试不知道的亲核试剂选择性
文摘
科学
2024-10-06 08:03
天津
芳香族亲核取代反应（Nucleophilic Aromatic Substitution reaction，SNAr）是亲核取代反应的一类，发生在芳香环上。SNAr需要一定条件才能进行，如卤代芳烃一般不易发生SNAr，但当卤原子受到邻或对位有拉电子取代基活化时，则易被取代。根据亲核性大小，脂肪族氨基的亲核性大于醇羟基的亲核性，主要产物应该是Path 2（右侧）氨基取代产物，如果想得到Path 1产物，仲胺需要保护吗？直接反应可行吗？试一试就知道了。
- Boc保护氨基的化合物18，在叔丁醇钾作用下，和化合物19反应，先制备化合物20，然后脱保护得到化合物21，两步收率77%。
- 不使用Boc保护基，化合物22，在叔丁醇钾作用下，和化合物19直接反应，再成盐分离得到化合物21，收率85%左右。
- 1kg规模：控温35度下，把2eq.叔丁醇钾加到1.0eq.化合物22的NMP溶液中，升温到65度，搅拌30mins，再滴加1.0eq.化合物19到上述混合溶液中，滴毕，保温搅拌直到反应转化完成。
- 4-溴-2-氟苯甲腈和Boc保护的乙醇胺反应得到化合物6，盐酸乙醇脱Boc成盐得到化合物7的盐酸盐，收率65%左右。
- 4-溴-2-氟苯甲腈和无保护的乙醇胺直接反应得到化合物7，盐酸乙醇成盐，得到化合物7的盐酸盐，收率85%左右。
- 150kg规模：控温5度下，把1.2eq.叔丁醇钾加到1.1eq.乙醇胺的2-甲基四氢呋喃中，保温搅拌30min，滴加1.0eq.4-溴-2-氟苯甲腈到上述混合溶液中，滴毕，保温搅拌直到反应转化完成。
- 叔丁醇钾可能是主因，醇羟基的酸性大于氨基，叔丁醇钾脱掉醇羟基的氢，得到烷氧负离子，其亲核性高于氨基，有利于SNAr的选择性
- 两个案例的温度不一样，原因是两个芳基氟的活性不一样，拉电子越多，越有利于反应
Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 982−988Org. Process Res. Dev. 2019, 23, 783−793
