经历经验：混合溶剂结晶体系的建立
文摘
科学
2024-10-07 08:03
天津
翻出当年的工艺开发技术包，回想当年的一些结晶纯化实验，实验设计完全来源于足球。- THF是反应溶剂，低温反应，不存在升温降温的单一结晶机会
- 采用正庚烷为惰性溶剂，极性大的杂质去除能力有限（前两行）
- 为了去除极性大的杂质，采用了361阵型（第三行），添加了一点甲醇，极性大的杂质去除能力增大，但是收率也明显降低了。
- 水是极性很大的溶剂，对于产品属于惰性溶剂，这点和正庚烷不一样，于是有过THF直接加水结晶的尝试，结果是失败的，得到油。
- THF和水之间加点醇类是不是就会缓冲THF和水之间的极性距离呢？
- 于是有了415（两个温度）和433阵型，结果不错，两个极性大的杂质被有效清除，收率也是可以接受的。
- 为了提高收率，同时为了降低浓缩THF剩余体积的放大误差，在415阵型上，减少THF的体积（最后一行），数据还是不错的，收率在同一水平，两个杂质也能被有效清除。
- 于是有了结晶分离条件，THF浓缩到3-4体积，加入甲醇1体积，滴加5体积水。
- 先分享一下这个反应对投料量的敏感，反应体系数据如下，重点是两个未知杂质的趋势
- 随着当量的增加，最左侧杂质列明显呈下降趋势，最右侧杂质列后期呈上升趋势
- 这也是拼了，做的非常精细，之所以做的精细是因为看到了趋势，想找到一个更合适的点，这个未知杂质不知道去向，需要在这一步清除掉。
- 反应体系直接分离固体，可以得到主峰94-96%，两个未知杂质的情况，一个是0.3-0.9%的水平，一个是报告限的水平。
- 研究过乙酸乙酯/正庚烷配比的不同条件，结果是不理想的。
- 换了结晶体系，352和433两套阵容尝试一下，特定未知杂质去除和收率是完全可以接受的。
- 改用THF为良性溶剂，进行352阵容尝试，收率是非常不理想的。
- 脂溶性溶剂体系结晶效果不好，可以改成水溶性溶剂体系结晶。两者差别大，总有一种会找到收率和质量的平衡。
