近期，关于B细胞和浆细胞清除的双抗疗法在自免疾病中得到广泛关注，多个临床（泽纳仕CD19抗体连续启动两项自免二期临床）和交易（6000万美元首付：岸迈BCMA/CD3双抗基于自免出海）进行推进。
整体来看，确实在自身免疫疾病治疗中，针对B细胞和浆细胞是关键策略。针对CD19的嵌合抗原受体(CAR) T细胞或T细胞引导剂在治疗抵抗性自身免疫疾病中一定证实了部分疗法。
然而一些患者可能存在长期存活的浆细胞，这些细胞表达B细胞成熟抗原(BCMA)但不表达CD19，导致某些自身抗体（如SS-A/Ro和PM-Scl）在CD19 CAR T细胞治疗后仍然稳定，近期新英格兰杂志刊载了，德国几个研究团队使用强生的BCMA/CD3双抗Teclistamab，在B细胞清除疗法失败后的探索结果。
Teclistamab是一种采用Genmab DuoBody®技术研制的IgG4双特异性抗体。DuoBody技术通过Fab臂交换生成双特异性抗体。在生产过程中，两种不同的抗体的重链和轻链被混合在一起。
DuoBody技术利用抗体的CH3区域的特定突变和重组，将这些链重新组合，形成一个包含两个不同抗原结合位点的抗体。DuoBody技术具有工程化简单；保留天然Fc的功能，如ADCC和CDC效应；保留了原始抗原结合位点，具备与天然抗体相同的功能；适合大规模生产等特点。
2022年获美国FDA批准上市（TECVAYLI®Teclistamab），用于治疗经过至少四线治疗的复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者。成为全球首个BCMA×CD3双抗上市药物。
在本探索研究中，四名对五种以上免疫抑制剂（包括利妥昔单抗）抵抗的自身免疫疾病患者接受了teclistamab皮下注射治疗。剂量递增方案：第1天0.06 mg/kg，第3天0.3 mg/kg，第5天1.5 mg/kg，12周后给予1.5 mg/kg的维持剂量。
安全性方面，Teclistamab治疗具有良好的安全性，无神经毒性或骨髓毒性，仅有低级别的细胞因子释放综合征。
所有患者均停用免疫抑制剂，皮质类固醇也停用或减量。T细胞引导导致急性期反应，C反应蛋白和炎症细胞因子短暂升高，随后T细胞短暂消耗后迅速恢复。循环B细胞被耗竭，游离轻链减少，IgG、IgA和IgM水平下降。自身抗体水平下降，B细胞水平在治疗后恢复。
临床效果方面，所有四名患者的疾病活动度均有改善。具体改善包括皮肤疾病评分、Sjögren综合征疾病活动指数、皮肌炎疾病区域和严重指数、类风湿关节炎的疾病活动评分等。
该研究证实了BCMA靶向的T细胞引导剂在自身免疫疾病患者中靶向浆细胞是可行的，但是否能够实现持续的临床缓解需要进一步研究，同时同期杂志还刊载了Teclistamab在复发性系统性红斑狼疮中的探索结果。
虽然抗CD19 CAR-T细胞疗法已在治疗SLE等自身免疫疾病中显示出显著疗效，但因制造过程昂贵且耗时、需要预处理方案以及一旦开始给药后无法调整剂量，限制了其广泛应用。
双特异性抗体通过同时靶向CD3和B细胞抗原，激活T细胞并破坏目标细胞。报道了一例23岁女性SLE患者，病史6年，表现为活动性狼疮性肾炎、自身免疫性溶血性贫血、多形性皮疹和多关节炎。先前使用羟氯喹、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、达普松、麦考酚酯、沃克托珠单抗、贝利木单抗和阿尼鲁单抗治疗未能充分控制症状。
患者接受了teclistamab（一种CD3和BCMA双特异性抗体）的治疗，该药物已批准用于治疗多发性骨髓瘤。治疗剂量逐步增加：0.03 mg/kg和0.6 mg/kg，第7天增加至0.8 mg/kg，然后在第2周和第5周给予1.5 mg/kg的全剂量。
治疗过程中出现的不良事件包括2级细胞因子释放综合征、肺炎、鼻窦炎和低丙种球蛋白血症。
治疗后，尿蛋白/肌酐比值从2352降至小于500，血红蛋白水平上升，抗球蛋白试验在第4周正常化，口腔和皮肤症状以及肌肉骨骼表现完全缓解。
抗双链DNA抗体水平迅速下降，补体水平和I型干扰素活性正常化。治疗导致外周血B细胞迅速耗竭，骨髓浆细胞和B细胞大量清除。
短期teclistamab治疗通过耗竭长寿浆细胞和记忆B细胞，迅速且无需药物地实现SLE的完全缓解。该患者的反应显著，可能使BCMA导向的双特异性抗体成为未来的现成治疗选择，可能与抗CD19 CAR-T细胞疗法获得的响应率类似。需要更长时间的随访和治疗更多患者来确定反应的发生率和持续时间。
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