CAR-T细胞疗法相关的噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)：临床表现、转归和治疗管理

该文总结了包括接受CD19 CAR-T治疗的非霍奇金淋巴瘤(NHL)和接受BCMA CAR-T治疗的多发性骨髓瘤(MM)成年患者。CAR-T相关的毒性根据美国移植和细胞治疗学会(ASTCT) 2019年指南进行分级。CarHLH的诊断结合了HLH实验室和临床诊断标准，以及与先前报道的CAR-T治疗后HLH系列病例，包括峰值铁蛋白水平>10,000 ng/L和至少2项以下标准：

在2018年1月1日至2022年5月31日接受CAR-T治疗的患者中，共有3%(13/436)符合carHLH的标准。

在清淋(LD)时，研究人员确定患者的基线特征。

13例发生carHLH的患者中，患者的中位年龄为61岁(39-89岁)。基础疾病包括4例带有MYC和BCL2重排的高级别B细胞(HGBL)、1例非特指(not otherwise specified)的HGBL、4例弥漫大B细胞淋巴瘤、1例套细胞淋巴瘤、1例CLL和2例MM。

在NHL患者中(不包括CLL)，90%(9/10)患有晚期疾病，在LD时LDH升高，70%(7/10)具有高风险的国际预后指数(IPI评分≥3)。10例NHL患者中有8例需要桥接治疗，其中75%(6/8)需要化疗。在NHL队列中，CAR-T产品包括axicabtagene ciloleucel(5例)、lisocabtagene maraleucel(4例)和brexucabtagene autoleucel(1例)。

2例MM患者为IgG kappa型，有细胞遗传学高危疾病，在LD时骨髓受累超过90%。1例MM患者接受了idecabtagene vicleucel(此前已经历了6线治疗)，另1例患者在临床试验中接受了BCMA CAR-T治疗。

LD时的生物标志物数据(N = 13)：

1. 铁蛋白：铁蛋白升高。13例患者中有10例(77%)铁蛋白水平超过500 µ/L。

2. C反应蛋白(CRP)：CRP升高。8例患者(62%)CRP水平升高。

3. 纤维蛋白原：没有患者的纤维蛋白原水平低于150 mg/dL。

4. D-二聚体：所有13例患者(100%)D-二聚体水平升高。

5. 中性粒细胞减少症：5例患者(38%)绝对中性粒细胞计数低于1.0 × 10^9/L。

CarHLH时的生物标志物数据(N = 13)：

1. 铁蛋白：铁蛋白升高。所有13例患者(100%)铁蛋白水平超过500 µ/L。

2. CRP：CRP升高。11例患者(85%)CRP水平升高。

3. 纤维蛋白原：12例患者(92%)纤维蛋白原水平低于150 mg/dL。

4. D-二聚体：所有患者(100%)D-二聚体水平升高。

5. 甘油三酯：甘油三酯升高。10例患者(77%)甘油三酯水平超过265 mg/dL。

6. 骨髓活检显示噬血现象：有7例患者进行了骨髓活检。在这些7例患者中，有3例患者的骨髓活检确认了噬血现象。

所有患者均出现了细胞因子释放综合征(CRS)，其中39%(5/13)为≥3级。CAR-T引发CRS的中位时间为2天(0-7)。

在10例(77%)患者中观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)，其中9例患者的严重程度≥3级。CAR-T引发ICANS的中位时间为7天(4-10)。

CAR-T引发carHLH的中位时间为8天(4-32)。在7例(54%)患者中CarHLH消退。中位消退时间为8天(5-62)。在13例患者中，8例(53%)中的CarHLH紧接着CRS连续发生，其余5例患者在CRS明显消退后发生carHLH。

CRS和carHLH的发病时间与先前B-ALL的有不同。CRS的中位发病时间为2天，carHLH为8天，这比Shah等人(分别为8天和15天)和Hines等人(分别为5天和11.5天)的报道要短。由于与CRS症状和与之相关实验室检查异常有重叠，以及疾病本身和先前治疗导致的实验室检查不正常，carHLH的诊断仍然具有挑战性。最近，ASTCT提议将CAR-T引起的HLH定义为免疫效应细胞相关HLH样综合征(immune effector cell-associated HLH-like syndrome，IEC-HS)，并提供了识别IEC-HS的临床实践框架。

该文中，92%(12/13)的患者在carHLH发生后使用了托珠单抗。托珠单抗的中位给药次数为3(1-4)。所有患者均接受了类固醇治疗，中位治疗时间为14天(5-56)。

除了托珠单抗和类固醇治疗之外，阿那白滞素(Anakinra)是最常见的治疗措施。92%(12/13)的患者中使用了阿那白滞素，中位治疗时间为7天(3-74)。

化疗被推荐作为原发性HLH患者治疗的主要手段，但并不常用于carHLH治疗中。2例患者分别使用了依托泊苷和环磷酰胺。这2例患者carHLH未消退，随后均发生了感染。

54%(7/13)患者使用了司妥昔单抗(siltuximab)，这是因为这些患者尽管使用了托珠单抗，但IL-6水平持续升高。这7例患者中有3例患者的carHLH消退。使用西妥昔单抗的另一个原因是该研究期间全国范围内的托珠单抗短缺。

该文中，首次有2例患者中使用了巴利昔单抗(basiliximab，IL-2受体阻断抗体)来治疗HLH。其中1例患者的HLH消退，而另1例没有。

有2例患者中使用了抗胸腺细胞免疫球蛋白和JAK2抑制剂鲁索利替尼(ruxolitinib)。

血液净化疗法(extracorporeal blood purification therapies)最近也用于治疗严重的CRS和carHLH。此外，连续性肾脏替代治疗有助于纠正严重CRS和carHLH中的电解质、酸碱和液体紊乱，促进肾脏恢复，防止危及生命的并发症。

54%(7/13)的患者因新发酸血症(acidemia)和/或需清除细胞因子进行了连续性静脉-静脉血液透析(continuous venovenous hemodialysis，CVVH)。CVVH的中位治疗时间为4天(1-6)。早期使用CVVH有助于减轻与carHLH相关的临床表现和并发症，并减少免疫抑制的持续时间。该文中，有1例进行CVVH的患者使用了体外细胞因子吸附器(CytoSorb®)设备。这7例患者中有3例患者的carHLH消退。

5例(38%)患者需要使用血管加压药(vasopressor)，中位治疗时间为4天(2-5)。

该文中，感染性并发症显著增加。该文作者猜测与医源性(iatrogenic)免疫抑制有关。虽然感染本身可能是继发性HLH的驱动因素，特别是像EBV或CMV这样的病毒感染，但在carHLH发生前，那些患者中没有诊断出感染。在carHLH发生后，8例(62%)患者发生了感染性并发症。只有2例患者感染消失并在最后随访时存活下来。

在数据截止时，有10例(77%)carHLH患者死亡。死亡原因包括carHLH(5例)、淋巴瘤进展(1例)、神经毒性相关的误吸事件(1例)、肠穿孔导致脓毒症休克(1例)、COVID感染(1例)和不明原因(1例)。对于死因为carHLH的患者，从CAR-T治疗到死亡的中位时间为27天(11-49)。

在第30天疗效评估时，13例患者中，有7例(54%)患者完全缓解，2例(15%)患者部分缓解。其余患者在第30天评估前死亡。

CarHLH是CAR-T治疗中一种罕见但危及生命的并发症。迄今为止真实世界中，该文展示的接受抗CD19或BCMA CAR-T疗法的NHL、MM和CLL患者carHLH病例最多。早期识别和及时干预对于治疗carHLH和避免死亡至关重要。通过更大规模的研究以制定循证指南很有必要。这些危重患者需要多学科团队来管理，以实现最佳管理。

参考文献：

Khurana A, Rosenthal AC, Mohty R, et al. Chimeric antigen receptor T-cell therapy associated hemophagocytic lymphohistiocytosis syndrome: clinical presentation, outcomes, and management. Blood Cancer J. 2024 Aug 12;14(1):136. doi: 10.1038/s41408-024-01119-2. PMCID: PMC11319601.