同种异体CD5特异性CAR-T细胞疗法为白血病带来显著缓解，临床结果发表Nature子刊

文摘 2024-10-20 07:21 上海

以下文章来源于医麦客

2024年10月14日

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难治或复发急性T淋巴细胞白血病（r/r T-ALL）由于缺乏有效的治疗方法，预后极差。近年来，靶向CD7的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在治疗r/r T-ALL中取得突破性进展。然而，部分患者在CD7 CAR-T治疗后因肿瘤细胞表面丢失CD7抗原而复发。CD5表达于85%的T-ALL患者，可作为CD7 CAR-T治疗失败后的极具潜力的替代靶点，但是靶向CD5的CAR-T在r/r T-ALL患者中的可行性未知。

近日，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）冯晓明研究员与北京高博医院潘静主任等合作在《Nature Medicine》（IF=58.7）发表了题为“Allogeneic CD5-specific CAR-T therapy for relapsed/refractory T-ALL: a phase 1 trial”的研究论文，在国际上首次报道异体来源的CD5 CAR-T治疗r/r T-ALL的临床研究。

由于CAR-T自身也表达CD5可能导致细胞间的互杀（fratricide），该研究利用CRISPR/Cas9基因编辑技术敲除CD5基因，这不仅能避免CAR-T互杀，还可能增强CAR-T对肿瘤细胞的特异性杀伤能力。结果表明，该疗法具有很高的缓解率，为r/r T-ALL患者提供了一种新的治疗策略。

CD5 CAR载体验证和试验设计

研究中使用的CD5 CAR慢病毒载体以及CD5 sgRNA序列由南京驯鹿生物技术股份有限公司提供。CAR-T产品来源于既往的造血干细胞移植供者（A组）或新配型供者（B组）。CAR构建包含两个全人源重链可变区（FHVH）、CD8α铰链/跨膜区、4-1BB和CD3ζ内结构域，并通过T2A序列与截短的表皮生长因子受体（EGFRt）安全开关相连接（如下图所示）。该安全开关已通过临床前研究验证。sgRNA的命中率超过97%，且通过扩增子测序未检测到潜在的脱靶位点。

▲ CD5 CAR-T 细胞设计原理示意图

本研究纳入了既往接受过同种异体骨髓移植并具有供者嵌合状态的T-ALL患者，以及未接受过移植或接受过脐带血移植或自体移植的患者。研究的主要终点为治疗21天内的剂量限制性毒性（DLT）和30天内的不良事件（AE）。次要终点包括治疗30天后的反应、药代动力学和严重不良事件（SAE）。研究者采用BOIN12设计探索最佳生物剂量（OBD），并预设1级（DL1）目标剂量为1 × 10⁶（±20%）细胞/kg，2级（DL2）目标剂量为2 × 10⁶（±20%）细胞/kg。

本研究共纳入19例R/R T-ALL患者，其中16例接受了CAR-T细胞输注。接受治疗患者的既往中位治疗次数为5次，其中10例曾接受过CD7 CAR-T细胞治疗。共有10例患者达到DL1剂量，4例患者达到DL-1剂量，2例患者低于DL-1剂量。

同种异体CD5特异性CAR-T在R/R T-ALL中的安全性可接受

研究者对16例接受CD5 CAR-T细胞治疗的T-ALL患者进行了安全性评估。结果显示，输注后21天内未观察到DLT和AE；30天内唯一的非血液学SAE为3级感染。1-2级细胞因子释放综合征（CRS）的发生率为75%。此外，25%的患者出现1-2级神经毒性反应，未见癫痫或脑水肿发生。

研究表明，T-ALL患者神经毒性反应的发生与中枢神经系统疾病或脑脊液中的CD5 CAR-T细胞水平无关。所有患者在输注后均出现3-4级细胞减少症。数据分析显示，淋巴细胞减少或中性粒细胞减少的严重程度与既往干细胞移植或CD7 CAR-T细胞治疗至CD5 CAR-T细胞输注的间隔无关。

69%的T-ALL患者在输注后中位12天内出现1级皮肤移植物抗宿主病（GVHD），另有6例患者在30天后出现1级皮肤或肠道GVHD。输注30天后的GVHD或SAE发生率与HLA配型无关。队列A和B的早期感染发生率较低，严重感染的中位发生时间为输注后69天。大多数患者在治疗后症状得到了缓解。

同种异体CD5特异性CAR-T在T-ALL中疗效显著

在疗效方面，队列A和B的30天总缓解率（ORR）及3个月的最佳ORR均为100%。事后分析显示，所有入组患者的ORR为84%，其中10例接受目标剂量治疗的患者ORR达到100%。研究中共有15例患者（包括7例伴有髓外病变的患者）获得了完全缓解伴血液学不完全恢复（CRi）。中位随访时间为14.3个月，4例T-ALL患者接受了移植，其中3例仍处于缓解状态，1例因感染去世。在未接受移植的12例T-ALL患者中，2例仍处于缓解状态，3例复发，5例因感染去世，2例死于血栓性微血管病。

研究结果表明，CAR-T细胞在T-ALL患者体内具有持久性，成功清除了CD5+ T细胞。尽管经过CD5基因编辑的CD5- T细胞数量有所增加，但仍低于正常水平。

CAR-T细胞的扩增和生物标志物

研究结果显示，CAR-T细胞在输注后5~27天内于外周血中达到峰值。对6例可评估患者的分析表明，输注后3个月时外周血中仍能检测到CAR-T细胞；输注30天时，13例患者中有8例的脑脊液中仍可检测到CAR-T细胞。此外，CAR-T细胞载体转基因拷贝数（VCN）在输注后11~29天内于外周血单个核细胞中达到峰值，且在最后一次评估中所有患者的转基因仍然可检测到。特别是，在接受GVHD治疗的2例患者皮肤刮片中亦检测到了转基因拷贝。

CD5 CAR-T细胞治疗可能会增加T 细胞和 B 细胞再生障碍的风险

接受CD5 CAR-T细胞治疗的T-ALL患者普遍面临T细胞和B细胞再生障碍。在治疗前，T-ALL患者的T细胞、B细胞、自然杀伤（NK）细胞计数以及CD4+/CD8+ T细胞比例大多数低于正常水平。治疗后，随着CD5+ T细胞和B细胞的快速消耗，CD5− T细胞和B细胞的数量有所增加。然而，未接受巩固性移植的患者中，大多数患者的T细胞、B细胞和NK细胞计数仍未恢复至正常水平。

此外，研究还发现，CD5 CAR-T细胞治疗不仅可能导致T细胞和B细胞再生障碍，还与感染风险的增加密切相关。EBV和CMV特异性T细胞的数量可能在患者感染的发生与进展中发挥重要作用。

结语

总体而言，同种异体CD5特异性CAR-T细胞疗法对T-ALL患者有很高的缓解率。而巩固性移植有助于降低患者晚期严重感染的风险。本研究为进一步优化T-ALL患者的治疗方案提供了重要依据。

参考文献：

1. https://mp.weixin.qq.com/s/FmnfbZxQfGFjhkr5v1rTrg

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