根据真实世界数据优化CD19 CAR T输注后监测期的见解和提议

CD19导向的嵌合抗原受体T细胞(CAR T)疗法，包括axicabtagene ciloleucel(axi-cel)、tisagenlecleucel(tisa-cel)和lisocabtagene maraleucel(liso-cel)，已显著改变了B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)的治疗格局。然而，这些疗法在一定程度上受到了其毒性风险的限制，如细胞因子释放综合征(CRS)和免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)等潜在的毒性。

美国食品药品监督管理局(FDA)要求患者在接受输注后四周内，必须留在治疗中心附近，作为风险评估和减低策略(REMS)的一部分，以监测和管理这些潜在的毒性。患者在这四周内必须居住在授权治疗中心(authorized treatment center，ATC)两小时车程范围内，以便在出现潜在危及生命的CRS和ICANS时能够及时评估和治疗，并确保患者能在症状出现后两小时内接受托珠单抗治疗。REMS还建议在CAR T输注后8周内避免驾驶。

这些要求是在关于CAR T输注后CRS和ICANS的起始、发生率和持续时间的真实世界数据相对匮乏的情况下实施的。虽然谨慎，但可能会增加治疗成本，给患者及其家庭带来负担，从而降低可及性。

要求患者在输注后四周内靠近ATC可能会因为需要搬迁而增加整体支出，从而给患者和护理者带来额外的财务和身体负担，使得这种疗法更难以普及到社会经济地位较低的患者。尽管行业和支付方有时会为搬迁提供支持，但可能并非所有患者在输注后的四周内都需要频繁的访问和实验室检测。同样，8周的驾驶限制也可能对经济上处于不利地位的患者构成额外障碍。此外，这些要求几乎没有考虑到在观察期间监测其他非复发死亡(non-relapse mortality，NRM)原因。

因此，CAR-T细胞回输后监测的最佳持续时间尚未全面评估，需要真实世界的数据来探讨CAR T输注后监测的最优频率。

2024年7月，美国血液学协会(ASH)旗下的《Blood Advances》杂志最新发布了一篇题为“Optimizing the Post-CAR T Monitoring Period for Axicabtagene Ciloleucel, Tisagenlecleucel, and Lisocabtagene Maraleucel”的文章。该文内，来自堪萨斯大学癌症中心、宾夕法尼亚大学医学中心、德克萨斯大学MD安德森癌症中心和纪念斯隆凯特琳癌症中心等研究机构的研究人员详细分析了真实世界应用中商业化靶向CD19 CAR T细胞产品的毒性风险，并提出对如何减轻为控制细胞输注后风险导致的成本负担的建议。“细胞知聊”本期将给大家分享其主要内容。

该项回顾性研究旨在调查真实世界成年患者中接受商业化axi-cel、tisa-cel和liso-cel治疗的复发/难治性大B细胞淋巴瘤(R/R LBCL)患者中CRS和ICANS的发作和持续时间，以及非复发死亡(NRM)的原因，以更好地指导从当前监测要求过渡到CAR T输注后灵活监测期。

在接受CAR T输注后的最初七天内，57.5%的患者出现了新发CRS，其中axi-cel治疗的患者中CRS的发生率为75.9%(n=164)，明显高于tisa-cel(39.8%；n=63)和liso-cel(46.5%；n=47)治疗的患者。在接受CAR T输注后的第8至14天，有5.4%的患者出现了新发CRS，其中axi-cel治疗的患者中CRS的发生率为15.4%，高于tisa-cel(1%)和liso-cel(3.4%)治疗的患者。

在CAR T输注后超过14天，没有观察到新发CRS的病例。所有患者CRS发作的中位时间为3天(IQR 1-4天)，各产品之间没有显著差异。所有患者中，≥3级CRS的发生率为5%，各产品之间相似，且所有患者中≥3级CRS发作的中位时间为6天(IQR 4-10天)，各产品之间没有显著差异。所有患者CRS消退的中位时间为4天(IQR 2-6天)，其中axi-cel为5天，tisa-cel为2天，liso-cel为3天。CRS超过14天仍未消退的患者占7%，其中axi-cel为10%(n=15)，tisa-cel为4%(n=2)，liso-cel为4%(n=2)。CRS超过第28天仍未消退的患者占1.4%(n=4)，均为接受axi-cel治疗的患者。超过98%的CRS在CAR T输注后28天内消退。

在接受CAR T输注后的最初七天内，25.3%的患者出现了新发ICANS，其中axi-cel治疗的患者中ICANS的发生率为40.7%(n=88)，高于tisa-cel(8.2%；n=13)和liso-cel(18.8%；n=19)治疗的患者。在接受CAR T输注后的第8至14天，有9.3%的患者出现了新发ICANS，其中axi-cel治疗的患者中ICANS的发生率为19%，高于tisa-cel(1%)和liso-cel(9%)治疗的患者。

所有患者ICANS发作的中位时间为5天(IQR 4-7天)，各产品之间没有显著差异。所有患者中，≥3级ICANS的发生率为17.9%，其中axi-cel治疗的患者中ICANS的发生率为33%(n=72)，高于tisa-cel(2%，n=3)和liso-cel(10%，n=10)治疗的患者。所有患者中≥3级ICANS的中位时间为7天(IQR 5-10天)。所有患者ICANS消退的中位时间为5天(IQR 2-10天)。ICANS超过14天仍未消退的患者占34%，其中axi-cel为36%(n=39)，tisa-cel为23%(n=3)，liso-cel为31%(n=8)。ICANS超过28天仍未消退的患者占6.5%(n=10)，各CAR T产品之间的发病率相似。超过93%的ICANS在CAR T输注后28天内消退。

临床试验和回顾性研究显示，axi-cel和tisa-cel的ICANS中位发生时间在≤7天内，而liso-cel的中位发生时间则在6-11天之间。这表明，这些产品在R/R LBCL患者中，2周后新发ICANS的可能性很低。此外，在上述研究中，没有新发ICANS发生在axi-cel、tisa-cel或liso-cel输注后3周以上。一个值得注意的例外是TRANSCEND研究，其中ICANS的中位发生时间为9天，范围高达66天。这种可能的延迟ICANS发作，超过了4周的监测期和8周的驾驶限制期，也突显了对晚期并发症持续警惕的必要性。FDA规定限制CAR T接受者在输注后最多8周内不得驾驶；然而，该研究数据显示2周后新的ICANS发生率很低，并不支持对这种规定。

43.6%的患者使用了托珠单抗，其中axi-cel治疗的患者使用率最高(62%；n=134)，其次是liso-cel(31%；n=31)和tisa-cel(26%；n=41)。在axi-cel治疗的患者中，托珠单抗的使用次数也有所增加(中位数为2剂；IQR=1-3)，相比之下，tisa-cel(中位数为1剂，IQR=1-2)和liso-cel治疗的患者(中位数为1剂，IQR=1-2)的使用量较少。

32.6%的患者使用了类固醇，其中axi-cel治疗的患者使用率最高(50%；n=108)，其次是liso-cel(31%；n=31)和tisa-cel(10%；n=16)。

近年来，CRS和ICANS预防性和预先管理策略发生演变。在该研究期间，各成员机构没有常规给与地塞米松预防CRS或ICANS。有一半的机构从第0天到第30天预防性使用了左乙拉西坦(levetiracetam)，而其他机构仅在CRS/ICANS发作时开始使用左乙拉西坦。所有成员机构在第30天停止使用左乙拉西坦；因此，对于这些产品在LBCL中，可探索缩短癫痫预防期。

在接受CAR T输注后的28天内，14.5%的患者发生了任何级别的感染，其中axi-cel治疗的患者感染率较高(29%；n=47)，相比之下，tisa-cel(16%；n=22)和liso-cel治疗的患者(0%；n=0)的感染率较低。在不同产品中，感染源—细菌、病毒或真菌—没有差异。

尽管感染预防策略在各个机构中是相似的，但在CAR T输注的早期阶段，感染的风险，主要是细菌感染，相对较高。CAR T输注后的中性粒细胞减少可能很早就发生，也可能在输注后持续数月，可能导致感染风险延长，持续时间远远超过当前的四周监测期要求。在CAR T输注后的最初四周之后，由于其他CAR T相关的效应，如淋巴细胞减少、B细胞再生障碍和低丙种球蛋白血症，感染的风险，特别是病毒感染的风险仍然存在。

在接受CAR T输注后的最初28天内，有7名(1.6%)患者死亡，这些死亡归因于除淋巴瘤进展以外的其他原因。其中4名死亡与孤立的ICANS有关，1名与CRS和ICANS同时发生有关，2名与感染有关(图2)。没有因孤立的CRS导致的NRM。因感染并发症导致的NRM率为1.8%，与其他研究中NRM率在1%-6%之间的报告接近，可能受到产品、疾病和患者相关特征的影响。NRM在早期随访期间(直到第28天的)主要因为ICANS(1.1%)，输注后三个月则因为感染(1.2%)。

在CAR T输注后的第29天至第90天之间，还有9名(2.7%)患者死亡，这些死亡与淋巴瘤的进展无关。其中5名死亡与感染有关，1名与孤立的ICANS有关，1名与心脏原因有关，其余2名死因不明(图2)。死于心脏原因的患者接受axi-cel治疗，他在CAR-T输注前因多柔比星导致心肌病。

综上，感染并发症是0-90天内NRM的最常见原因，占16起NRM事件中的7起，大多数发生在第28天之后。

值得注意的是，其他致命并发症可能在输注后2周以上发生，例如免疫效应细胞相关噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(IEC-HS)。虽然在该研究中没有记录因IEC-HS导致的死亡，但由于IEC-HS的定义和病理生物学最近才被重视，因此IEC-HS可能被低估了。

先前的分析已经表明，只有20-30%符合条件的患者最终能够接受CAR T治疗。在包括社会经济地位较低的群体和那些居住在离ATC较远地区的患者在内的弱势群体中，CAR T治疗的可及性差异更大。在这些患者中，超过一半的人必须为了满足REMS监测期的要求而搬迁到ATC，经济负担增加。

该文首次提供了关于CAR T输注后2周以上CRS和ICANS的发生和严重程度的详细见解，且随访期较长。

鉴于在CD19 CAR T输注后2周以上LBCL的新发CRS和ICANS的低发病率，该文研究人员建议采取动态的CRS和ICANS监测方法，这可能减轻当前REMS监测要求的一些负担。尽管在实施当前REMS强制要求时，CRS和ICANS是唯一的考虑因素，但该研究数据表明，需警惕预防和及时管理感染并发症。由于感染风险和感染导致的死亡率在严格的四周监测期之后仍然存在，因此需要强有力的支持性护理以最小化感染风险，以及与社区肿瘤学家合作以减少感染并发症的策略。

该研究为回顾性研究，仅报告了直到第90天的NRM，感染相关的NRM可能持续到这个时期之后。

尽管数据是在标准化数据库中记录和组织的，但每个治疗机构都有影响患者资格、清淋化疗的选择以及CRS和ICANS管理的个体机构指南。该文研究人员无法获取某些实验室结果，包括迟发性中性粒细胞减少和低丙种球蛋白血症，以及其他指标，如患者报告的结果和护理者教育实践。此外，这项研究仅限于LBCL，这些结果可能无法推广到其他疾病状态(例如，急性淋巴细胞白血病、惰性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤)或其他细胞治疗产品(例如，brexucabtagene autoleucel，批准的BCMA CAR T治疗，或其他研究中的细胞治疗)。

对于治疗LBCL的axi-cel、tisa-cel和liso-cel，2周后新发CRS和ICANS极为罕见。14天后的灵活监测期似乎是安全的。28天后的NRM主要由感染驱动，突显了监测晚期效应和并发症的必要性。该研究为优化CAR T治疗监测提供了宝贵的见解，供减轻患者负担和减少治疗限制作参考。

参考文献：

Ahmed N, Wesson W, Lutfi F, et al. Optimizing the Post-CAR T Monitoring Period for Axicabtagene Ciloleucel, Tisagenlecleucel, and Lisocabtagene Maraleucel. Blood Adv. 2024 Jul 23:bloodadvances.2023012549. doi: 10.1182/bloodadvances.2023012549. PMID: 39042880.