撰文：白露Eileen | 编辑：珊珊
鉴于存在CRS和ICANS等潜在危及生命的风险，接受CAR-T细胞疗法的患者按常规需住院进行治疗，其住院时长从1周到4周以上不等，这取决于医疗机构实践、产品特性和患者特征。这会使医保成本和住院资源使用增加。此外，长期住院会导致患者身体功能下降，以及增加医院感染、焦虑和抑郁风险，影响他们的生活质量。为了减轻住院管理CAR-T细胞疗法的负担，已有临床研究团队探索门诊管理CAR-T细胞疗法的方式。
由于含有CD28结构域的CAR-T细胞产品(如axicabtagene ciloleucel，axi-cel)与更高的免疫相关不良事件率相关，在门诊管理的商业化CAR-T细胞疗法通常仅限于含有41BB结构域的产品(如lisocabtagene maraleucel，liso-cel和tisagenlecleucel，tisa-cel)，或使用复杂的家庭监测系统进行CRS监测。此外，针对MM的BCMA CAR-T细胞疗法，尤其是ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel)的门诊管理数据有限。
国外已有不少门诊管理CAR-T细胞疗法的经验和数据。今年5月，华中首个CAR-T细胞免疫治疗门诊在武汉协和医院正式启用，标志着我国也开始尝试门诊管理该新型疗法。
2024年8月，《Blood Advances》杂志发布了一篇题为“Outpatient administration of CAR T-cell therapies using a strategy of no remote monitoring and early CRS intervention”的文章，内含商业化CAR-T细胞产品的门诊管理经验，包括无远程监测和早期CRS干预的策略。“细胞知聊”本期将给大家分享其主要临床数据和实践。
临床实践程序
该研究的患者在接受输注后的前7至14天内每天(包括周末)在癌症中心日间医院接受检查，然后在日间医院和普通血液学门诊内，频次降为每周两次直到第30天。没有通过电子设备或工作时间之外的患者检查(例如，电话)进行生命体征或患者症状的远程监测。清淋和CAR-T细胞治疗在门诊输注中心(日间医院)进行，患者每天由治疗医师和/或高级实践医务人员(advanced practice provider，APP)以及移植护理人员评估。此外，患者需伴有成年护理者；该医院有一个24小时诊所，一个由护士、APP和值班医师组成的门诊部，全天候运作，为应对患者工作时间之外(下午5点至早上7点)的顾虑。日间医院和24小时诊所都配备了门诊抗生素、托珠单抗、化疗药物、血液制品和免疫抑制剂，并且周末和节假日都运作。
早期CRS干预涉及在门诊中为1级及以上CRS患者注射托珠单抗。托珠单抗可以在正常工作时间(早上7点至下午5点)在日间医院进行，也可以在癌症中心的24小时诊所在夜间(下午5点至早上7点)进行。如果患者出现>1级CRS、ICANS、中性粒细胞发热、疑似免疫效应细胞相关的噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(IEC HS)或血液动力学受损的迹象，患者将被收治入院。
往期推送：
对于有CRS但没有上述症状的患者，作为门诊患者(日间医院/24小时诊所)接受多达2剂托珠单抗治疗，随后最多监测8小时。如果症状缓解，患者将按照日程安排出院回家进行常规随访。接受了2剂托珠单抗仍持续发热的患者将被收治入院。
患者主要基本情况
在2022年1月至2023年12月期间接受商业化CAR-T细胞疗法的98名患者中，共有64名患者符合门诊CAR-T细胞输注的条件。其中，28名患者住在医院距离45分钟范围内的地方，26名患者使用院内医院客房，10名患者住在酒店或与当地家人同住。最终，有58名患者作为门诊患者接受了CAR-T细胞输注，而有6名患者开始在门诊进行清淋，但不得不被收治住院接受CAR-T细胞输注。收治的原因包括表现状态下降(n=4)、新发呼吸急促(n=1)和发热(n=1)。
有32名患者为MM，27名患者为LBCL，以及伯基特淋巴瘤、MCL、ALL和浆细胞性白血病患者各1名。先前治疗中位线数为4；38名患者(9名LBCL和29名MM)之前接受了自体造血细胞移植，11名患者(10名MM和1名LBCL)之前接受了异体造血细胞移植。只有7名患者接受了地塞米松用于CRS预防(全部为LBCL)。上述患者中，有17名接受axi-cel，21名接受cilta-cel，9名接受ide-cel。
住院情况
在这些门诊患者中，42名患者(72%)在CAR-T细胞输注后的0至30天之间住院，中位时长为4天(范围，0-22)。中位住院时长为4天(范围，1-14)。住院患者中，17名患者(40%)在72小时内被收治，16名(38%)在4至7天之间，9名(22%)在8至30天之间。1名患者因4级ICANS需要入住重症监护室。
MM患者(图1)的住院率为64%(21/33)，包括8名在72小时内被收治的患者，5名在4至7天之间，8名在8至30天之间，而中位住院时长为3.5天(范围，1-13)。
在B细胞淋巴瘤患者中(图1)，24名患者中有21名(87%)在30天内住院，其中9名在72小时内被收治，11名在4至7天之间，1名在8至30天之间。中位住院时长为5天(范围，2-14)。
图1. 患者入院时间
唯一的ALL患者因菌血症在第4天被收治。
不同CAR-T细胞产品的30天住院率和天数差异显著。用于淋巴瘤的最常见产品axi-cel的住院率为82%(14/17)，中位住院时长为CAR输注后4天(范围，1-13)。用于MM的最常见产品cilta-cel的住院率为58%(14/24)，中位住院时长为CAR输注后8天(范围，3-22)。所有接受地塞米松预防的患者都被收治入院。
住院的最常见原因是CAR-T细胞相关毒性，主要原因为CRS。
CRS/ICANS发病率和管理
在接受托珠单抗治疗CRS的患者中(n=48)，有35名在门诊环境中接受了第一剂托珠单抗。这些35名患者中有15名不需要因CRS住院，而3名患者在最初的门诊管理后48小时被收治(图2)。这表明低级别CRS可以在门诊环境中使用早期干预策略进行管理，从而避免住院并为最需要的患者节省住院资源。
图2. 门诊1-2级CRS治疗管理
20名患者发展为ICANS，所有ICANS患者都在住院环境中接受治疗。
在接受地塞米松与未接受地塞米松的患者中，CRS(86%比82%)和ICANS(71.4%比40.9%)的比率没有差异。
清淋和桥接治疗的影响
在清淋治疗选择上，33名患者接受了氟达拉滨和环磷酰胺(Flu-Cy)，而31名患者接受了苯达莫司汀。接受苯达莫司汀的患者中CRS(68%比88%)和ICANS(23%比39%)的比率低于接受Flu-Cy的患者。同样，接受苯达莫司汀的患者住院率较低。这与先前的研究一致：苯达莫司汀与Flu-Cy在淋巴瘤患者中的疗效相当，但毒性比率较低。相反，在MM患者中，接受抗BCMA CART细胞疗法的苯达莫司汀和Flu-Cy的疗效和毒性概况相当。接受Flu-Cy与苯达莫司汀的患者中位住院时长分别为5天和3天。
24名患者(37.5%)在CAR-T细胞疗法之前需要桥接治疗，包括12名淋巴瘤患者和12名MM患者。无论是淋巴瘤还是MM，接受桥接治疗的患者与未接受桥接治疗的患者在CRS、ICANS和住院率方面没有差异。
门诊与住院管理的对比
为了比较门诊与住院CAR-T细胞疗法的管理，该研究包括了一个历史对照组，该对照组是在2020-2021年2年内接受了计划的住院CAR-T细胞疗法(n=23)。
历史对照组患者的中位住院时长为18天(范围，6-89)。在CAR-T细胞疗法后的前30天内，历史对照组平均每位患者住院时长为20.6天，而门诊组平均每位患者为6.2天(治疗后首月每位患者节省了14.4天的住院天数)。
与住院的淋巴瘤患者(n=21)相比，接受门诊CAR-T细胞疗法的患者的中位PFS和OS没有统计学差异。
门诊MM患者的1个月和6个月无复发死亡率(NRM)均为0。住院接受CAR-T细胞疗法的MM患者(n=2)均未对CAR-T细胞疗法产生临床响应。
讨论和小结
为了解决住院管理CAR-T细胞疗法的问题，已有研究数据显示门诊管理CAR-T细胞疗法是安全和可行的。然而，这些研究通常使用非常严格和频繁的患者家庭监测系统，包括使用远程患者监测设备、医疗团队在工作时间之外进行患者检查(比如电话)，以及最初的住院监测期。这还是会使门诊管理在后勤上变得复杂，并可能导致患者焦虑增加。此外，与门诊相比，由于住院成本，住院中与CAR-T细胞疗法管理相关的医保成本高出2到4倍。再者，鉴于保险覆盖和共同支付的复杂规定，以及可能需要交通和/或住宿，患者可能承担更高的财务负担。
该研究分享了商业化CAR-T细胞产品的门诊管理经验，包括含有CD28的axi-cel和两种抗BCMA的CAR-T细胞疗法，cilta-cel和ide-cel，而没有实施频繁的远程监测系统。这是首次报告在门诊环境中管理低级别CRS，从而在特定的患者中预防住院。随着住院率和持续时间的减少，医疗资源的利用显著降低，从而减轻有限的医院床位负担。门诊CAR-T细胞管理的住院中位时长至少比住院CAR-T细胞管理短2到3倍。
影响门诊中成功管理CAR-T细胞疗法的因素包括
适当的基础设施(例如，合适的输注空间)
训练有素的员工(医师、APP、护士和药房)
工作时间之外治疗患者的能力
患者相关的因素(例如，体能状态、护理人员的可及性和能够居住在治疗中心附近)
因此，该研究中心采取了相应的保障措施和指导方针，以成功地在门诊进行CAR-T细胞治疗管理。比如：
一个完善的日间医院，能够进行门诊移植和细胞疗法输注。
一个24小时诊所，用于工作时间之外的护理，由专职的肿瘤科护士、APP和医师(待命)组成。
该研究中心已验证了相同系统进行门诊自体和异体造血细胞移植(低强度)的可行性。
对于含有CD28的CAR-T细胞，使用远程监测系统/设备增加了医疗资源的利用，可能导致患者焦虑，并可能导致过度依赖这些设备，从而延误医疗护理。该研究团队没有实施这样的远程监测系统，而是依赖于患者和护理人员教育以及对在过去十年有效运行的、为门诊自体和异体移植受者建立的系统。
该研究局限性有：回顾性性质以及缺乏前瞻性比较器可能导致选择偏差。此外，对生存结果的随访相对较短(仅30天)；ALL患者或接受brexu-cel治疗的门诊管理的数据也有限(各1例)。此外，门诊管理低级别CRS的方法需要训练有素的、对CAR-T细胞疗法相关毒性了解充分的员工和24小时待命，这在其他中心可能难以实现。
总之，该研究提示在适当的条件中，CAR-T细胞治疗可以安全成功在门诊进行；仔细鉴别CRS级别低的患者，通过早期给予托珠单抗治疗1级症状，可减轻住院负担。
参考文献：
Furqan F, Bhatlapenumarthi V, Dhakal B, et al. Outpatient administration of CAR T-cell therapies using a strategy of no remote monitoring and early CRS intervention. Blood Adv. 2024 Aug 27;8(16):4320-4329. doi: 10.1182/bloodadvances.2024013239. PMCID: PMC11372811.
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