国家癌症中心李宁：CGT药物创新与临床开发的风险与机遇

文摘 2024-09-07 07:20 重庆

国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院副院长李宁，在“2024同写意CGT产业大会”上做了题为《CGT药物创新与临床开发》的报告，回看近年来中国医药发展的风险与机遇，展望创新的未来之路。本文系根据报告内容整理。

李宁

国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院副院长

过去五年中，全球CGT试验蓬勃发展，据IQVIA统计，在启动临床试验数量上，中国已经赶超美国，成为全世界启动临床试验数量最多的国家。

虽然我国CGT产业规模已经处在比较高的位置，但这个领域仍然充斥着比较沮丧的氛围。为什么会出现这种情况？

很大程度是因为这些年，我国生物医药产业发展速度太快了。不到十年时间里，我们从无法做好一个仿制药，到要做完全创新，这个时间不够我们的产品进行更新换代，更不够我们的理念更新换代。几年前的理念和经验并不适用于现在。

所以重点是，改变意识和理念。要做first in class产品，要做最好的产品，进入全球市场，这个意识和理念是最重要的。

在这个过程中，我们同样面临很多风险。第一个就是IIT的转化问题。

研究者发起临床研究（IIT）在CGT领域占据重要比例，据既往文献报道，我国发起的CGT临床试验，其中约6成为肿瘤治疗适应症，6成为IIT临床研究。

做IIT研究，一个很重要的目的是进行概念验证。CGT的非临床试验对于概念验证十分局限，但面对一个全新的药物模式，我们需要在靶点、机制上不断进行实验，才能摸索得到最优的临床应用方式甚至是制剂剂型。

IIT跟IND不是一个反义词，IND是注册临床研究，是申办方发起临床研究；IIT是研究者发起的临床研究，发起者和执行者是同一个人。IND和IIT，应该是一个象限里的对角。

下一步就是充分理解政策。大家要充分利用好中国的IIT政策，将实操往做概念验证的部分调整。如果乱象太多导致这个政策不复存在，那产业的发展又会慢很多。

第二个问题是扎堆，这个问题在全世界都存在。

国内目前CGT试验的主流仍为CAR-T细胞疗法，而全类型的细胞治疗占国内CGT试验的＞70%。针对实体瘤的CAR-T试验、其他细胞试验和基因试验已经成为最主流，超过血液系统肿瘤。

我们现在要做的是找新机制、新靶点。这么多年下来，中国也有一些原始创新的积淀。但从积淀到转化，这个过程是漫长的。在临床上，药企需要和科研院所进行合作。

第三，适应症小众。现在细胞治疗的这些适应症加起来，不到中国新发肿瘤的3%，大瘤种还没有进入，所以市场不行。

某种程度上，我认为这是个好事。因为我们已经充分理解了未被满足的临床需求。罕见病是上市的一个途径，而中国拥有人员和病种集中的优势，在中国完成之后，到美国去做桥接就很容易了，大瘤种则相对更复杂一点。此外，这方面也有很多相应体系的支持，卫健委等机构都对罕见病非常重视。

第四个问题，同质不同效。同样的细胞治疗，实际效果差很多。

如图所示，这个TILs疗法最高疗效和最低疗效差了一半。其中一部分原因，是制备过程有太多因素，会存在差异性。但这种差异性，在评审的时候就会成为一个劣势。但同样地，这也是一个优势。在现有的临床试验中，新的CAR-T有没有可能与现有获批的CAR-T进行头对头比较呢？几乎是不可能的。

细胞治疗领域的护城河特别强大，一旦某个适应症获批了，如果在同样的适应症上，监管机构完全按照以价值为导向的临床试验的要求进行审查，那么后面的药就很难再上市了。

如今，FDA对于优先审评的要求也越来越严格了。2024年3月，再生元的CD20×CD3双抗Odronextamab被FDA发出CRL，理由是其确证性研究尚未开始招募患者。2023年9，该药物基于II期研究治疗R/R滤泡淋巴瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤申请BLA并获得优先审评。这是第一次有药物因为确证性试验的进展问题而被拒绝。

往后审评条件会越来越严格，但是护城河也会越来越强。

第五个问题，流程复杂且周期长，潜在干扰因素众多。不同医院制备的制剂是不同的，在这个过程中，可以和医院在早期进行深度合作，建立信任关系。紧密结合临床端与研发端，探索科学性的细胞治疗临床试验方案设计。

第六个问题，价格高昂，导致临床可负担患者有限。

价格贵在很多时候是双刃剑，一方面存在临床应用的局限性，另一方面，在细胞治疗临床试验中，患者的期待值和接受度会很高，入组相对容易。因为治疗价格非常高，患者会觉得划算，至少广告效益极好。但是，产品价格和它的价值相呼应，药企研发时一定要认清自己产品的优势和劣势。

CAR-T治疗如果能够拥有非常好的疗效，并且持续很长时间，才能支撑起这么昂贵的价格。但如果只能维持1-2年的疾病无进展生存期，前面还需要经历非常多的复杂程序，在这种情况下和普通抗体药物相比，CGT是没有竞争力的。

第七，治疗风险大。

今年3月，FDA ODAC会议分别对强生&传奇生物的CARVYKTI，以及BMS的ABECMA，用于复发/难治性多发性骨髓瘤相对较前线治疗的补充生物制剂许可申请进行讨论。两款药物均为靶向BCMA的CAR-T细胞产品，相比标准治疗具有显著的PFS获益和更高的早期死亡风险，在此情况下如何整体评价获益-风险，FDA期望得到外部专家的建议。

在前10个月，实验组的生存不如对照组，且差异较大，有大量的患者在预处理过程当中出现了比较严重的并发症乃至死亡。

我们统计后发现，这不是个偶然事件，在大量的CAR-T治疗中，清淋、单采、桥接的过程里，会有多达近10%的患者出现死亡。

CAR-T治疗的流程是一个整体，包括单采、桥接治疗、洗脱、清淋化疗、回输等，而不仅是发生在CAR-T回输及之后，每一个步骤的风险都属于CAR-T治疗的固有风险，在两个研究中也在各个阶段都出现了早期死亡，同时还要承担单采失败、制备失败的风险，也是所有自体CAR-T共同面临的风险。

因此，这次ODAC中各方分析早期死亡的可能原因如桥接治疗的剂量及周期数不合理、洗脱期限制、抗肿瘤空窗期更长，都属于CAR-T治疗的风险，需要整体评估。

最后一点，是未知带来的风险。

创新会带来很多未知的风险，在临床试验中会出现各种此前没有记载的问题。这个过程就需要我们和医生不断进行沟通，一起探索问题的解决方案。

如今，不断有利好的政策出台支持创新研发。《全链条支持创新药发展实施方案》的颁布最大的一个改变，是让研究者、医院、伦理委员会等研究机构，在CDE之前就可与申办方可以进行沟通。这比将创新药临床试验申请审评审批缩短到30个工作日内完成，更有意义。

原始创新，意味着独自率先登上一座基础研究的顶峰；创新的转化，是遥遥相对的另一座高峰。生物医药行业很卷，但对自己的创新和能力有足够信心的人，从来都不怕“卷”，因为相信自己一定能够“卷”出来。

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