撰文：“细胞知聊”团队 | 编辑：珊珊
今年9月7日，在北京举行的IGC 第八届免疫基因及细胞治疗大会期间，“细胞知聊”有幸与重庆精准生物技术有限公司(以下简称“重庆精准”)的首席医学官(CMO) 沈俊杰博士进行关于CAR-T治疗实体瘤多个话题的专访畅聊。本期将跟大家分享畅聊的主要内容。
精准破迷雾，鏖战攻坚实体瘤，双靶开启未来之门
细胞知聊：恭喜“重庆精准”自主研发的国家一类生物新药——治疗儿童白血病CAR-T细胞产品——上市申请(NDA)获国家药品监督管理局(NMPA)正式受理。“重庆精准”在血液瘤和实体瘤领域均有CAR-T细胞治疗产品布局，能简单介绍针对血液瘤和实体瘤的CAR-T研发策略有什么差异吗？
沈俊杰博士：重庆精准作为国内最早开展CAR-T细胞产品研发的企业之一，我们在管线布局方面在血液瘤和实体瘤方面确实采取了不同的策略。血液瘤方面，由于技术相对成熟，竞争也比较激烈，所以我们选择了差异化的适应症策略。我们最近申报NDA的“普基仑赛注射液”是国内申报的同靶点CAR-T产品中首家也是进度最快的针对儿童复发B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的CAR-T治疗产品。同时该款产品也是国内IND申报产品中首款使用人源化CD19抗体开发的CAR-T产品，并且在“普基仑赛注射液”人源化设计时，着重考虑了中国人群的HLA分型特征，获得了多项国际、国内专利。从临床数据来看，该产品的体内持续性表现良好，Ⅰ期入组的9例患者均获得完全缓解(CR），总体缓解率达100%，II期数据也表现优异，预期会在ASH上公布。
在实体瘤方面，考虑到行业技术仍有很多关键技术有待突破，所以我们保留了足够的耐心，我们一方面寻找合适的治疗靶点，比如我们在国际上首次申报了靶向CD70/BCMA双靶组合用于治疗实体肿瘤；另一方面我们也在围绕我们的核心靶点CEA，做了不断的技术更新，针对实体瘤肿瘤微环境的特殊性，以及细胞制备技术方面，创新和积累了一套适合实体瘤CAR-T的底层技术；我们还针对不同适应症，探索了更优的CAR-T细胞临床输注方式。在完成这一套组合拳之后，我们也成功申报并取得了国内首款靶向CEA的CAR-T产品的IND默示许可。而且我们的临床前和IIT临床研究，已经验证了这套技术可以很好的适用于其他治疗靶点，这为未来真正爆发性打开实体瘤CAR-T产品，奠定了基础。
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细胞知聊：CAR-T细胞治疗实体瘤效果不佳的原因有哪些？
沈俊杰博士：原因目前看有多方面的，首先实体肿瘤本身的微环境就是一个大的挑战，包括肿瘤广泛存在酸性、缺氧，致密的组织结构等物理微环境，以及各种免疫抑制细胞和免疫抑制信号形成的免疫微环境，意味着CAR-T一方面很难进入，另外进入后也很难适应。此外，实体瘤通常靶点异质性也比较强，意味着单靶点的CAR-T很难清除所有肿瘤。再者，实体瘤的瘤荷也是一个很大的挑战，虽然一般来说，临床研究中实体肿瘤的CAR-T剂量会是血液肿瘤的10倍以上，但是面对大体积实体肿瘤，仍然有杯水车薪的感觉。所以实体瘤CAR-T必须在细胞扩增和功能方面得到很大的强化，才有起效的可能，而这又往往意味着安全风险的增加，所以如何寻找到特殊的路径，在保障安全的前提下更有效，挑战很大。未来CAR-T治疗与其他治疗方式的组合治疗，也会是一个重要方向。
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细胞知聊：如何改良CAR-T细胞治疗实体瘤的临床前实验动物模型？
沈俊杰博士：其实目前真正适合CAR-T临床前评价的动物模型是非常缺乏的，主要的原因仍然是很难模拟人体免疫环境的问题。虽然行业中已经开始在探索建立人源化免疫系统的动物模型，但是目前技术仍然存在一些挑战，比如只能部分模拟人体免疫系统，而且持续的时间不够长，动物间不够均一，单批次可用动物有限，价格昂贵等等问题。目前从我们的经验来看，选择PDX模型，结合原位肿瘤模型，仍然是一种成熟、稳定且有效的实验动物模型。当然，如果做了特殊策略设计的CAR-T还需要结合自身设计，建立合适的评价模型。
细胞知聊：如何看待利用趋化因子作为实体瘤的治疗策略？
沈俊杰博士：趋化因子用于实体肿瘤是一个非常吸引人的治疗策略，一直以来也有很多研究者做了非常不错的研究成果。趋化因子从理论上会增加CAR-T在肿瘤的局部富集，改变CAR-T的体内分布，从而间接提升CAR-T的安全性。但是该策略也存在一些挑战，比如趋化信号虽然也有一些肿瘤偏好性，但是实际上并不绝对。而且因为肿瘤异质性，肿瘤的部位不同，因此肿瘤产生的趋化信号是否足够形成实际上的趋化效果等问题仍然存在。而且实体瘤CAR-T面临的挑战也是多方面的，从目前来看，真正作为单一技术改造点形成产品，进入临床研究的还比较少。不过，我个人还是非常看好该技术作为实体瘤CAR-T武器库的重要一员。
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细胞知聊：能聊聊您对CAR-T治疗实体瘤存在的非肿瘤靶向毒性(on-target off-tumour toxicity)的见解吗？有什么新靶点和新策略具备一定潜力来解决这个问题？
沈俊杰博士：这个毒性不仅仅存在于实体肿瘤，在血液瘤中也存在，只是人体是否能承受相应的毒性，以及是否有相应的解决毒性的临床措施。因此找到适合的靶点还是比较困难，这也是目前行业中倾向于扎堆选择某几个热门靶点的主要原因。虽然如此，行业专家也还是在积极寻求解决的方法，目前行业比较认可的几种方法。最优的解决方案仍然是寻找新的TSA靶点，尤其是关注那些在修饰方式，表达模式与正常组织有明显区别的靶分子，从而针对性地筛选只结合肿瘤表面的靶分子；其次就是在分子设计上，通过肿瘤的微环境或者借助特定的诱导物来诱导表达CAR-T表面的CAR分子的表达和功能；以及通过设计多个靶点组合的分子开关，当同时结合多个靶点时，才会完全启动CAR-T的功能，又或者当识别到正常组织表达的某个分子时，CAR-T功能被抑制等等。对于靶分子在肿瘤中表达强度显著高于非肿瘤组织的情况时，通过筛选亲和力不同的抗原识别序列，也是一个简单，但是很实用的方法。此外，通过改变CAR-T的输注方式，比如采用局部给药的模式，也可以减少CAR-T细胞在非靶器官的分布，从而一定程度上减少相关的毒性；当然前面说的使用趋化因子的方法，从某种程度上也可以改变CAR-T的分布，在增强疗效的同时，降低对其他非靶器官和组织的毒性。总之，还是需要结合不同目标肿瘤，来选择适合的一种或者多种策略的组合，来尽可能降低风险的发生。
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细胞知聊：可否分享“重庆精准”今年在ASCO会议上揭晓的、治疗实体瘤产品CEA CAR-T细胞所使用的、针对实体瘤肿瘤微环境开发PhiCAR®和RESCAR®肿瘤微环境抵抗技术平台？
沈俊杰博士：PhiCAR®和RESCAR®这两项技术的核心分别是针对肿瘤微环境中的物理微环境和免疫微环境开发的技术平台，目前已披露的PhiCAR方面代表性结果包括应用了肿瘤的缺氧微环境设计的5H1P CEA CART能显著增加CAR-T在接触到肿瘤之前，在培养和输注体内的过程中，保持一种resting的状态而在遇到肿瘤后会启动高强度激活，发挥以逸待劳的效果；在RESCAR方面，我们开发了多个免疫检验点转换分子，作为CAR-T的共受体，帮助CAR-T抵抗来自肿瘤微环境的免疫抑制信号，并在部分设计中还能进一步增强CAR-T的功能。
“重庆精准”成立于2016年，系精准医学知名科学家钱程教授为核心的技术团队与上市公司智飞生物（智睿投资）联合创建的高新技术企业，主营基因与细胞药物开发应用，目前已成为国内CAR-T/NK领域头部企业，立志成为全球化、创新型和开拓性生物医药企业。
“重庆精准”贯彻“精致精心，精益求精，准绳法脉，四海皆准”的核心理念，与海外多家院所和国内多所高校建立了研发合作和专家交流机制，设立了产业技术研究院、博士后工作站，获批重庆市新型研发机构、重点实验室、工程技术中心等平台资质。
“重庆精准”作为硬核科技创新型企业，掌握细胞领域关键技术，拥有多项授权发明专利，推进了白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、肠胃癌、肺癌、肝癌、乳腺癌、胰腺癌、肾癌等10余项CAR-T研发管线，获得4个CAR-T细胞一类生物新药、9项适应症的默示许可，国内首个自主研发治疗儿童白血病的pCAR-19B细胞自体回输制剂获准纳入“突破性治疗品种”，2024年7月上市申请(NDA)获国家药品监督管理局(NMPA)正式受理，正积极推进其他细胞药物注册临床。
“重庆精准”秉承“科技服务健康，精准维护生命”的愿景使命，缓解民生痛点，立足国内国际双循环战略，推行技术资源全球化、市场应用国际化策略，兴建中国境内区域细胞制备基地，同时探索筹建海外研发分支机构，努力打造具有全球竞争力的生物医药企业。
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