新见解 | 细胞疗法和双特异性抗体在弥漫大B细胞淋巴瘤治疗中的序贯使用

在利妥昔单抗时代，含CD20抗体的化疗免疫治疗方案已成为弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的一线治疗标准(SOC)。然而，30-40%的DLBCL患者对一线治疗无反应或在5年内复发。

自1995年以来，化疗加巩固性自体造血干细胞移植(auto-HSCT)一直是复发或难治性(R/R)DLBCL的二线治疗，能使30-40%的患者获得持久缓解。然而，自体HSCT有急性和长期治疗相关毒性，这使许多患者由于年龄较大或其他合并症而不适合移植。

嵌合抗原受体(CAR)-T细胞疗法和双特异性抗体(BsAbs)等新型疗法在R/R DLBCL中显示出持久的治疗反应，甚至对于高龄或有合并症的患者，副作用也可控。这使人们重新思考自体HSCT在R/R DLBCL治疗管理中的作用以及如何将这些新型疗法整合到临床实践中。不久前，“细胞知聊”给大家分享了CAR-T疗法与BsAbs在血液瘤中序贯使用的简要展望。

自体HSCT治疗相关毒性有发热性中性粒细胞减少症、机会性感染和心血管事件等。29%的患者自体HSCT后100天内发生≥3级心血管毒性，而在70岁或以上的患者比例几乎达60%。CAR-T细胞疗法有其独特的毒性特征，如细胞因子释放综合征(CRS)、免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)和低丙种球蛋白血症等。

美国食品药品监督管理局(FDA)批准了axicabtagene ciloleucel(axi-cel；Yescarta)、tisagenlecleucel(tisa-cel；Kymriah)和lisocabtagene maraleucel(liso-cel；Breyanzi)用于R/R DLBCL的三线或更后线治疗。研究人员正在评估早期前线使用CAR-T细胞疗法。

ZUMA-7和TRANSFORM临床试验评估了CAR-T细胞疗法作为早期治疗线，与SOC化疗免疫疗法+自体HSCT相比，用于原发难治DLBCL或早期复发的患者。

ZUMA-7研究纳入了359名DLBCL患者。在SOC组中，只有64名患者(36%)在二线化疗后至少达到了部分缓解(PR)，并继续接受自体HSCT，而接受axi-cel输注的患者有170名(94%)。axi-cel与SOC治疗相比，客观缓解率(ORR)(83% vs. 50%)、完全缓解(CR)率(65% vs. 32%)和中位无事件生存期(EFS)(8.3个月 vs. 2个月)更优。长期随访数据显示，在中位随访47.2个月时，与SOC治疗组相比，axi-cel的总生存期(OS)更优。

TRANSFORM研究将患者随机分配到SOC后自体HSCT与liso-cel，并纳入了184名患者。91名(99%)随机分配到liso-cel的患者接受了liso-cel输注，而SOC组中只有43名(46.7%)患者接受了自体HSCT，疾病进展是未能继续进行自体HSCT的最常见原因。TRANSFORM研究结果与ZUMA-7类似。liso-cel与SOC化疗免疫疗法+自体HSCT相比，ORR(86% vs. 46%)、CR率(66% vs. 39%)和中位EFS(10.1个月 vs. 2.3个月)更优。

PILOT研究评估了liso-cel作为二线治疗在未早期复发(复发>1年)患者的安全性和有效性，这些患者因年龄或其他伴随疾病条件而不适合自体HSCT。长期随访数据显示，中位随访时间为18.5个月时，中位反应持续时间为23个月，对于CR患者，中位反应持续时间未达到。

这些研究确立了CAR-T细胞疗法作为原发难治或早期复发疾病以及在缓解后任何时间复发、但因高龄或伴随疾病条件而被认为不适合自体HSCT患者的二线治疗选择。FDA也批准了axi-cel和liso-cel用于二线治疗，这些患者在缓解后1年内复发或在一线治疗后从未达到缓解。

在考虑R/R DLBCL的治疗时，每一后续治疗线相关的经济影响很重要。在美国，抗CD 19 CAR-T细胞疗法的成本范围估计为373,000-1,600,000美元，而自体HSCT为140,000-150,000美元。通过财务分析，考虑到由于使用CAR-T细胞而非加强化疗治疗R/R DLBCL而获得的改善OS时，每个质量调整生命年(quality-adjusted life year)的成本范围为58,146-82,400美元，这在一定程度上合理化CAR-T细胞疗法的高价格。尽管如此，在全球范围内，CAR-T细胞疗法的成本还是会阻碍这种新型疗法取代自体HSCT用于R/R DLBCL的治疗管理。

关于治疗后恶性肿瘤(subsequent malignant neoplasms，SMN)发生率，特别是T细胞淋巴瘤，历史上，自体HSCT治疗R/R DLBCL后的SMN发生率报告为6-20%。在FDA对CAR-T细胞疗法继发肿瘤发出警示后，多个大型、多中心、回顾性分析显示，CAR-T细胞治疗后SMN发生率类似，范围为0.9-12.9%，其中T细胞肿瘤的发生率<0.2%。因此，目前尚不清楚SMNs是否是CAR-T或这些患者接受的多种先前治疗的结果。这需要进一步调查以评估SMNs中残留病毒载体基因和CAR转基因的存在。

当前文献和共识指南支持在化疗敏感疾病(能够至少经二线化疗达到PR)的患者中使用自体HSCT，这些患者在完成一线免疫化疗后>12个月复发，并被认为适合进行自体HSCT。有40%患者通过这种方法获得治愈。

ZUMA-1、TRANSCEND NHL-001和JULIET研究中有25-49%之前接受过自体HSCT治疗的患者，他们在经过自体HSCT治疗失败后，接受CAR-T细胞疗法后，ORR范围为52-78%。相反，在CAR-T细胞治疗后接受自体HSCT的患者数据很少。Speigel等人报告了在接受axi-cel治疗后进展的患者中，使用挽救化疗的结果不佳，ORR为29%，CR率为17%，中位PFS仅为55天。因此，对于那些被认为适合并继续进行自体HSCT作为R/R DLBCL二线治疗的患者，CAR-T细胞疗法仍可作为三线治疗选择。这在一定程度上是因为自体HSCT对于那些在一线化疗后>1年复发并适合进行移植的患者仍然可行。

Epcoritamab和glofitamab(两种新型CD20 x CD3 BsAbs)在经过至少两线化疗免疫疗法治疗的DLBCL患者中疗效显著。

在一项旨在评估epcoritamab治疗经历至少二线化疗免疫疗法的大B细胞淋巴瘤患者的研究，有157名之前接受过中位数为三线治疗的患者，其中61.1%的患者有原发难治性疾病。接受epcoritamab治疗的患者ORR为63.1%，CR率为38.9%，中位反应持续时间为12个月。

关于Glofitamab的研究包括了155名多线治疗的DLBLC患者，其中60%的患者接受了≥3线的疗法，90%的患者有难治性疾病。纳入该研究的患者在接受初始glofitamab输注前7天接受了1000 mg的obinutuzumab以清除B细胞。67%达到CR的患者在第18个月的随访中仍然处于CR。

在一项真实世界研究中，有43名患者至少接受了1剂glofitamab治疗，ORR为37%，21%的患者能够达到CR。

基于这些研究，在2023年第一季度末，epcoritamab和glofitamab都被FDA批准治疗R/R DLBCL。

尽管CAR-T细胞疗法作为二线治疗的ORR超过80%，但超过30%的患者无法达到CR，并且在中位随访12.9个月后，近36%达到CR的患者在CAR-T细胞疗法后发生进展。历史上，CAR-T细胞疗法后复发的患者预后较差，中位OS为5-6个月；然而，BsAbs在治疗这种经过多种治疗的患者群体中显示出疗效。

在一项epcoritamab的研究中，有61名之前接受过CAR-T细胞疗法的R/R DLBCL患者(其中75.4%在CAR-T细胞输注后6个月内进展)，ORR为54.1%，CR率为34.3%；在达到CR的患者中，88%在6个月和9个月的随访中仍然处于CR。类似的，glofitamab的研究中，52名之前接受过CAR-T细胞疗法的患者CR率为35%。尽管BsAbs在CAR-T细胞疗法进展后的疗效已在前瞻性和回顾性研究中得到验证，但在接受BsAbs治疗后进行CAR-T细胞治疗的疗效尚不确定，因为CAR-T细胞疗法作为第三线、第二线或第一线治疗的前瞻性研究都没有包括之前接受过BsAbs治疗的患者。

此外，研究表明，淋巴瘤微环境和T细胞活性在CAR-T细胞治疗DLBCL的疗效中起着至关重要的作用。理论上，BsAbs持续给药可能导致T细胞耗竭，那么在之前接受BsAbs治疗的患者中，CAR-T细胞的增殖能力和抗肿瘤活性会降低。相比之下，Rentsch等人的回顾性分析监测了9名之前接受过CAR-T细胞疗法治疗的患者，在接受glofitamab治疗前后的CAR-T细胞特异性DNA的动力学。在这些患者中，5名患者在glofitamab输注前可检测到CAR-T细胞特异性DNA。2名患者在glofitamab给药后CAR-T细胞持续减少，而3名患者在glofitamab给药后CAR-T细胞在外周血中重新扩增，在glofitamab开始输注后中位达峰时间为35天。这些数据表明，在接受CAR-T细胞疗法后使用BsAbs治疗可能有效，且可能增强残留CAR-T细胞的活性。

尽管异体(allo)HSCT和移植物抗肿瘤(GVT)效应可有效治疗R/R DLBLC，使50-60%的患者达到CR，但由于比自体HSCT的治疗相关发病率和死亡率更高，它历来被用于自体HSCT之后第三线及以上治疗。根据前述Speigel等人的CAR-T细胞疗法后使用挽救化疗单独治疗结果，连自体HSCT在这种情况下都疗效极差，那么人们不得不怀疑这些患者是否可以从allo-HSCT的GVT效应中受益。

一项多中心回顾性分析中，有88名在CD19 CAR-T细胞疗法失败后接受allo-HSCT的患者，CAR-T细胞输注和allo-HSCT之间的中位治疗线数为1(范围1-7线)，其一年无进展生存期(PFS)为45%，OS为59%。在CAR-T和allo-HSCT之间接受<2线治疗，并在allo-HSCT时能够达到CR，移植效果更好。这些发现表明，如果患者在CAR-T细胞疗法失败的后续治疗线中能够达到CR，且被认为适合HSCT，应考虑尽早进行allo-HSCT。

鉴于CD20 x CD30 BsAbs的新颖性，关于BsAbs后进行allo-HSCT的数据很少。一项单中心回顾性分析报告了8名在CD20 x CD3 BsAbs治疗后接受allo-HSCT的患者，他们接受了中位数为10剂的BsAbs治疗，6名患者(75%)在移植时处于CR。5名患者接受了半相合移植，2名患者有经配型的无关供者，1名患者接受了经配型的亲源供者。所有患者移植后都接受了环磷酰胺预防移植物抗宿主病(GVHD)。在allo-HSCT后中位随访30个月(范围23-37个月)时，2年OS仅为25%。在随访期间死亡的6名患者中，1名患者死于疾病复发，3名患者死于感染，2名患者死于GVHD并发症。只有2名患者之前接受过CAR-T细胞疗法。

根据当前文献，自体HSCT仍适合并应考虑用于一部分化疗敏感、复发DLBCL患者。患有原发难治性DLBCL或早期复发疾病、自体HSCT后复发疾病或被认为不适合自体HSCT的患者应进行CAR-T细胞疗法(图1)。BsAbs应作为CAR-T细胞疗法后一线治疗使用，并根据具体情况在特定患者中作为早期治疗线使用(图1)。这些情况包括那些不愿或无法前往较大的医疗机构接受自体HSCT或CAR-T细胞疗法的社区患者，或者那些不希望接受高强度细胞疗法的患者。

图1：R/R DLBCL治疗流程(Treatment Algorithm)提议

参考文献：

Melody M, Gordon LI. Sequencing of cellular therapy and bispecific antibodies for the management of diffuse large B-cell lymphoma. Haematologica. 2024 Jul 18. doi: 10.3324/haematol.2024.285255. Epub ahead of print. PMID: 39021217.