CAR-T细胞疗法已被证明在治疗某些血癌方面非常有效，超过90%的患者对治疗响应积极。然而，虽然其中一些患者病情缓解超过十年，但约一半的患者会在一年内复发。患者预后差异的原因尚不清楚。9月25日，最新发表在Nature杂志上的一项研究中，由耶鲁大学Rong
Fan教授、宾夕法尼亚大学Perelman医学院Carl June教授等科学家带领的研究小组揭示了CAR-T细胞疗法可能产生超长期完全缓解的驱动力。具体来说，研究使用了由Rong Fan教授建立的单细胞多组学方法。Rong Fan教授自2006年以来一直致力于开发单细胞分析技术，是该领域的先驱。该技术能够捕获来自患者的每个CAR-T细胞的整个基因表达谱。研究人员使用它对来自82名儿科白血病患者和6名健康供者的超100万个CAR-T细胞进行了测序。这些患者来自由Carl June教授和费城儿童医院的Stephan Grupp博士2012年发起的两项开创性的临床试验（NCT01626495、NCT02906371）。在这82例患者中，有5名患者的病情缓解时间超过了8年。这5名患者的CAR-T细胞展现出非常成功的反应，通过将这些CAR-T细胞与短期缓解和复发患者的CAR-T细胞进行比较，科学家们想知道长期缓解患者的CAR-T细胞的分子特征和功能特征是什么？来自82名患者和6名健康供者的695,819个CAR-T细胞的单细胞图谱。在排除了低质量细胞和潜在的双重细胞后，研究人员分析了695,819个细胞的表达谱，并发现被广泛认为具有免疫抑制性，与癌症免疫治疗响应不佳有关的2型CAR-T细胞在诱导长期缓解中起着关键作用。T细胞有几种类型，最常见的是1型，约占所有T细胞的20%。2型T细胞仅占3%，但在缓解时间较长的患者中所占比例要高得多。配体-受体相互作用分析表明，2型细胞调节一个功能失调的亚群来维持整个群体的稳态。在抗原特异性激活过程中添加IL-4（一种典型的2型细胞因子）可以减轻CAR-T细胞功能失调，同时在转录组和表观基因组水平上增强适应性。治疗后血清的系列蛋白质组学分析显示，5年或8年无复发响应者的循环2型细胞因子水平较高。长期响应者在治疗后血清中表现出较高的2型细胞因子水平。基于这些结果，研究人员与瑞士联邦理工学院（EPFL）的Li Tang博士合作进行了体内研究，用含有更高比例2型细胞的CAR-T细胞疗法（ 2high CAR T cell product）治疗白血病小鼠。结果显示，治疗诱导了小鼠的长期缓解。通过在生产过程中加入IL-4或在输注前用IL-4启动CAR-T产品，可以增强2型CAR-T细胞的功能，从而恢复2low CAR-T细胞产品的抗肿瘤功效。通过增强2型功能使2low CAR-T细胞产品焕发新生。总结来说，这些研究结果揭示了通过增强CAR-T细胞的2型功能来维持长期缓解的潜在治疗策略。Carl June教授表示，这项研究可能会使CAR-T细胞疗法产生重大改善。“我们很高兴这些新的结果为进一步改进CAR-T细胞疗法指明了一种新的方法。”他说。值得一提的是，同一天，Rong Fan教授与Li Tang博士及其他合作者发表在Nature上的另一篇论文显示，将改良版本的IL-4（interleukin-4 fusion protein, Fc–IL-4）与CAR-T细胞疗法相结合，能够诱导黑色素瘤、乳腺癌和其他实体瘤小鼠的长期缓解。Fc-IL-4 在许多同模型中增强了过继性T细胞转移和免疫检查点阻断疗法的肿瘤清除和持久保护。进一步分析表明，经过修饰的IL-4似乎促进了糖酵解——一种为细胞提供能量的基础代谢途径。研究人员推测，像IL-4这样的2型免疫因子给耗竭的T细胞提供了能量，恢复了它们对抗癌症的能力。“总的来说，我希望这两项研究将激发该领域挑战癌症免疫治疗中以1型为中心的范式（目前的癌症免疫治疗主要集中在激发对抗癌症的1型免疫反应），并重新审视2型免疫的作用。”Li Tang博士说道。参考资料：
[1]https://www.nature.com/articles/s41586-024-07762-w
[2]https://www.nature.com/articles/s41586-024-07962-4
[3]https://seas.yale.edu/news-events/news/study-reveals-possible-key-long-term-survival-among-car-t-therapy-patients
[4]https://actu.epfl.ch/news/unexpected-immune-response-may-hold-key-to-long--2/
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