转化医学 | BCMA CAR-T治疗后的绝对淋巴细胞计数是多发性骨髓瘤疗效和预后的预测指标

文摘   2024-09-03 07:20   重庆  

撰文:荷花羞涩 | 编辑:戴戴

CAR-T疗法在治疗某些血液癌症方面表现出色,尤其是BCMA靶向的CAR-T产品在多发性骨髓瘤(MM)中取得了高缓解率。然而,需要更多预后因素来预测治疗反应的持久性。CAR-T扩增与疗效和毒性相关,但目前缺乏临床应用的预后指标来预测长期缓解。

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当前,CAR-T输注后外周血中明显的淋巴细胞增多尚未被广泛描述。在CAR-T输注后2周内,使用靶向CD19的CAR-T治疗的R/R B-ALL患者的绝对淋巴细胞计数(ALC)增加,ALC在第10天达到峰值,持续反应的患者的ALC峰值更高。然而,在CAR-T疗法治疗的其他疾病实体中尚未描述这种情况。
2024年8月,《Blood Advances》期刊发布了来自威尔康奈尔医学院迈耶癌症中心(Meyer Cancer Center)题为“Impact of Extraosseous Extramedullary Disease on Outcomes of Patients with Relapsed-Refractory Multiple Myeloma receiving Standard-of-Care Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy”的文章,描述了156例复发性MM患者在CAR-T输注后15天内绝对淋巴细胞计数(ALC)的动力学和预后影响,首次报告了BCMA CAR-T输注后ALC与临床结果的关联及其在预测复发/难治性多发性骨髓瘤患者反应方面的效用


病人特征


在2017年至2023年期间,156名患者接受了BCMA CAR-T治疗。治疗包括两种产品:ide-cel和cilta-cel。大多数患者(52%)参与了临床试验并接受了推荐的剂量。患者的基线特征,包括年龄、疾病分期、EMD和高风险细胞遗传学特征,在两种治疗产品中相似。CRS和ICANS的发生率与以往报道相似,大多数CRS为1级。随访时间最长为58个月,总体缓解率达到89%,其中65%的患者达到完全缓解,46%达到最小残留疾病阴性(详见表1)。

表1. BCMA CAR-T队列的基线特征


BCMA CAR-T后ALC的动力学


整个队列和每个BCMA CAR-T产品的清淋前(第5天)和第0天至第15天的ALC值见图1A-B。总体而言,两种产品在+6至+7天后的ALC均有所增加,尽管ide-cel和cilta-cel在ALCmax和达到ALCmax的时间上存在显著差异(图1C)。两种产品在治疗后的第6至第7天ALC都有所增加。ide-cel和cilta-cel在达到最大ALC(ALCmax)及其时间上有显著差异。cilta-cel组的中位ALCmax高于ide-cel组

▲图1: 从-5天到+15天,BCMA CAR-T产品的中位数绝对淋巴细胞计数和个体绝对淋巴细胞计数


在整个队列中,cilta-cel组患者的ALC绝对变化大于ide-cel组。以3.75 × 10^3 /μL为ALC正常上限,cilta-cel组有32%的患者出现淋巴细胞增多,而ide-cel组没有。cilta-cel治疗的患者中有74%的ALCmax超过1.0 × 10^3 /μL,而ide-cel组只有29%(P < 0.001;表2)。接受ide-cel治疗的患者比接受cilta-cel治疗的患者达到ALCmax的时间更短(达到ALCmax的中位时间+11天[9-13]vs +12天[11-13];P = 0.002)。

表2. BCMA CAR-T治疗后的绝对淋巴细胞计数(ALC)变量


ICANS和CRS与淋巴细胞绝对数的变化

研究者使用单变量线性回归分析了CAR-T细胞治疗中几个基线变量与达到的最大绝对淋巴细胞计数(ALCmax)之间的关联:在CAR-T细胞治疗中,细胞因子释放综合征(CRS)的存在与患者较高的最大绝对淋巴细胞计数(ALCmax)相关。在使用cilta-cel治疗的患者中,CRS的存在与ALCmax显著相关。免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)的存在也与ALCmax升高有关。发生晚期神经毒性的患者有更高的ALCmax。CRS的严重程度与ALCmax水平成正比。不同CAR-T产品(cilta-cel和ide-cel)在CRS发生时间和ALCmax水平上有差异,其中ide-cel组CRS发生更早,但cilta-cel组经历CRS的患者ALCmax更高。


ALC和BCMA CAR-T治疗的预后


PFS和DoR

在这项研究中,共有156名接受了cilta-cel和ide-cel治疗的患者接受了PFS(无进展生存期)评估。单变量分析显示,ALCmax(最大绝对淋巴细胞计数)超过1.0 × 10^3 /μL与较长的PFS相关。骨外EMD(骨外髓外病灶)的存在和不同的CAR-T产品,与较短的PFS相关(表3)。

表3. 随访>1个月患者无进展生存率的单变量分析


在多变量Cox比例风险模型中,ALCmax超过1.0 × 10^3 /μL和骨外EMD的存在是与PFS密切相关的因素。对于DoR(持续缓解时间),ALCmax、ALC的绝对变化以及ALCmax的分类变量与合并队列中DoR的改善相关。在多变量分析中,ALCmax超过1.0 × 10^3 /μL与改进的DoR相关性持续存在(图2)。

▲图2: cilta-cel和Ide-cel随访超过6个月的患者ALCmax和进展状态


进行灵敏度分析时,即使在评估接受低于美国FDA批准的标准治疗剂量的患者时,ALC和PFS/DoR之间的关联仍然显著。接受苯达莫司汀作为清淋方案治疗的患者,ALC在第0天高于接受氟达拉滨/环磷酰胺治疗的患者,但两组间ALCmax差异无统计学意义,且发生CRS或ICANS的患者PFS没有差异。总结来说,ALCmax是预测PFS和DoR的一个重要生物标志物,而患者的预处理方案和是否经历CRS或ICANS对PFS的影响不大。


反应深度和进展状态

在CAR-T细胞治疗研究中,发现达到更好缓解状态(VGPR或CR)的患者具有更高的ALCmax。ALCmax与较高的VGPR或更好响应率相关,并且在多变量分析中,这种相关性仍然显著。预处理前ALC和基线ALC对治疗响应的深度和时间没有影响。存在CRS与达到VGPR或更好响应相关,而ICANS的发生则没有显著影响。未发生疾病进展的患者有更高的ALCmax,且ALCmax与较小的疾病进展几率相关(表4)。

表4. 通过ALCmax和髓外病灶对获得VGPR/CR患者的多变量二项回归分析


特定的ALCmax阈值作为预后工具

ALCmax是一个重要的生物标志物,可以帮助识别那些可能对BCMA CAR-T治疗有更深反应或PFS改善的患者,以及那些可能缺乏反应或面临早期疾病进展风险的患者。

1)ALCmax的预后意义:

ALCmax≤0.5 × 10^3 /μL与治疗缺乏反应和PFS较短相关,被视作不良预后指标。相较于ALCmax >0.5 × 10^3 /μL的患者,ALCmax≤0.5 × 10^3 /μL的患者中位PFS显著较短。ALCmax >1.0 × 10^3 /μL与较长的PFS相关,表明可能有更好的治疗反应(图3)。在ALCmax <1.0 × 10^3 /μL的患者中,使用细胞毒性化疗药物的比例较高。铁蛋白是与ALCmax相关的炎症生物标志物,但相关性较弱。

▲图3: 根据ALC及其他疾病特征进行生存分析


2) ALCmax与血液学毒性和感染事件:

出现中性粒细胞减少症、血小板减少症和贫血的患者在ALCmax上与非细胞减少患者没有显著差异。发生感染事件的患者与未发生感染的患者ALCmax也没有显著差异。当ALCmax≤0.5 × 10^3 /μL时,患者由于疾病进展而缺乏疗效和较短的PFS。

BCMA CAR-T术后淋巴细胞增多主要由BCMA CAR-T淋巴细胞的扩增驱动。

在这项研究中,四名患者接受了BCMA CAR-T治疗,他们的ALCmax值在第13天达到峰值,范围从0.4 × 10^3 /μL至13.7 × 10^3 /μL。流式细胞术检测显示,治疗初期BCMA CAR-T细胞比例低,但随后显著扩增,特别是在第14天,其中三名患者的BCMA CAR-T细胞占T细胞的比例显著增加(图4A-C)。这三名患者在后续随访中对治疗有反应,没有疾病进展。第四名患者的BCMA CAR-T细胞比例在治疗后始终较低,表现为疾病稳定(图5)。研究显示ALC与BCMA CAR-T细胞的百分比之间存在强相关性,说明ALC是监测CAR-T细胞扩增的敏感指标

▲图4: 4例患者第14天的流式细胞术分析显示来自CD3淋巴细胞门的BCMA阳性T细胞百分比


▲图5: 4例患者在第7、14、21天CD3淋巴细胞门中BCMA阳性T细胞百分比的曲线图


BCMA CAR-T的ALC动力学不同于和治疗NHL的CD19 CAR-T

比较在威尔康奈尔医学中心接受BCMA CAR-T治疗的患者和接受CD19 CAR-T治疗的NHL患者在-5至+15天的ALC动态。BCMA CAR-T治疗的多发性骨髓瘤患者与CD19 CAR-T治疗的非霍奇金淋巴瘤患者在ALC(绝对淋巴细胞计数)的峰值(ALCmax)及达到峰值的时间上有显著差异,BCMA CAR-T的ALCmax和达到峰值的时间均高于CD19 CAR-T(图6)。两种CAR-T治疗在输注前ALC没有差异。对于CD19 CAR-T治疗的患者,ALCmax与治疗后的最佳反应无相关性。

▲图6: BCMA和CD19 CAR - T治疗患者在第0天至第15天的ALC动态


总结


在这项研究中,156例接受cilta - cell或ide- cell BMCA CAR-T治疗的R/R MM患者,清淋化疗后的基线ALC相似。两种产品CAR- T输注后ALC增加,整个队列的中位ALCmax为1.26 × 10^3 /μL。此外,ALC动力学的差异,无论是在ALCmax还是到达ALCmax的时间方面,都与细胞产品有关,cilta细胞的ALCmax峰值在较晚的时间点高于ide细胞。CRS和ICANS的发生先于ALCmax,并与BCMA CAR-T输注后ALC扩增直接相关。

这项研究分析了ALC(绝对淋巴细胞计数)与BCMA CAR-T治疗反应之间的关系,通过对4名患者的流式细胞术分析,证实了ALCmax(ALC的最大值)是由BCMA CAR-T淋巴细胞特异性驱动的,反映了CAR-T的扩增情况,表明ALC可以作为评估CAR-T扩增的替代指标。尽管BCMA CAR-T扩增是ALC升高的主要原因,但非CAR-T淋巴细胞也对ALC升高有所贡献,这提示内源性或非CAR-T淋巴细胞的扩增也起作用。

研究没有发现ALCmax与NHL反应之间的关系,且BCMA和CD19 CAR-T产品在ALC动力学方面存在差异,表明CAR-T后淋巴细胞增生可能受到疾病特异性特征的影响。研究认为,ALCmax≤0.5 × 10^3 /μL与不良反应和较短PFS相关,是一个负面预后因素而ALCmax >1.0 × 10^3 /μL预示着更深刻和更持久的反应,是一个积极预后因素。研究结果为进一步探索高ALC和低ALC患者在免疫微环境、CAR-T特征和T细胞特征方面的表型差异提供了基础。



参考文献:
[1] Mejia Saldarriaga M, Pan D, Unkenholz C, Mouhieddine TH, Velez-Hernandez JE, Engles K, Fein JA, Monge J, Rosenbaum C, Pearse R, Jayabalan D, Gordillo C, Chan HT, Yamshon S, Thibaud S, Mapara M, Inghirami G, Lentzsch S, Reshef R, Rossi A, Parekh S, Jagannath S, Richard S, Niesvizky R, Bustoros M. Absolute lymphocyte count after BCMA CAR-T therapy is a predictor of response and outcomes in relapsed multiple myeloma. Blood Adv. 2024 Aug 13;8(15):3859-3869.



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