撰文:荷花羞涩 | 编辑:戴戴
CAR-T疗法在治疗某些血液癌症方面表现出色,尤其是BCMA靶向的CAR-T产品在多发性骨髓瘤(MM)中取得了高缓解率。然而,需要更多预后因素来预测治疗反应的持久性。CAR-T扩增与疗效和毒性相关,但目前缺乏临床应用的预后指标来预测长期缓解。
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病人特征
表1. BCMA CAR-T队列的基线特征
BCMA CAR-T后ALC的动力学
▲图1: 从-5天到+15天,BCMA CAR-T产品的中位数绝对淋巴细胞计数和个体绝对淋巴细胞计数
表2. BCMA CAR-T治疗后的绝对淋巴细胞计数(ALC)变量
ICANS和CRS与淋巴细胞绝对数的变化
研究者使用单变量线性回归分析了CAR-T细胞治疗中几个基线变量与达到的最大绝对淋巴细胞计数(ALCmax)之间的关联:在CAR-T细胞治疗中,细胞因子释放综合征(CRS)的存在与患者较高的最大绝对淋巴细胞计数(ALCmax)相关。在使用cilta-cel治疗的患者中,CRS的存在与ALCmax显著相关。免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)的存在也与ALCmax升高有关。发生晚期神经毒性的患者有更高的ALCmax。CRS的严重程度与ALCmax水平成正比。不同CAR-T产品(cilta-cel和ide-cel)在CRS发生时间和ALCmax水平上有差异,其中ide-cel组CRS发生更早,但cilta-cel组经历CRS的患者ALCmax更高。
ALC和BCMA CAR-T治疗的预后
PFS和DoR
表3. 随访>1个月患者无进展生存率的单变量分析
▲图2: cilta-cel和Ide-cel随访超过6个月的患者ALCmax和进展状态
进行灵敏度分析时,即使在评估接受低于美国FDA批准的标准治疗剂量的患者时,ALC和PFS/DoR之间的关联仍然显著。接受苯达莫司汀作为清淋方案治疗的患者,ALC在第0天高于接受氟达拉滨/环磷酰胺治疗的患者,但两组间ALCmax差异无统计学意义,且发生CRS或ICANS的患者PFS没有差异。总结来说,ALCmax是预测PFS和DoR的一个重要生物标志物,而患者的预处理方案和是否经历CRS或ICANS对PFS的影响不大。
反应深度和进展状态
表4. 通过ALCmax和髓外病灶对获得VGPR/CR患者的多变量二项回归分析
特定的ALCmax阈值作为预后工具
ALCmax是一个重要的生物标志物,可以帮助识别那些可能对BCMA CAR-T治疗有更深反应或PFS改善的患者,以及那些可能缺乏反应或面临早期疾病进展风险的患者。
1)ALCmax的预后意义:
▲图3: 根据ALC及其他疾病特征进行生存分析
2) ALCmax与血液学毒性和感染事件:
出现中性粒细胞减少症、血小板减少症和贫血的患者在ALCmax上与非细胞减少患者没有显著差异。发生感染事件的患者与未发生感染的患者ALCmax也没有显著差异。当ALCmax≤0.5 × 10^3 /μL时,患者由于疾病进展而缺乏疗效和较短的PFS。
BCMA CAR-T术后淋巴细胞增多主要由BCMA CAR-T淋巴细胞的扩增驱动。
▲图4: 4例患者第14天的流式细胞术分析显示来自CD3淋巴细胞门的BCMA阳性T细胞百分比
▲图5: 4例患者在第7、14、21天CD3淋巴细胞门中BCMA阳性T细胞百分比的曲线图
BCMA CAR-T的ALC动力学不同于和治疗NHL的CD19 CAR-T
▲图6: BCMA和CD19 CAR - T治疗患者在第0天至第15天的ALC动态
总结
在这项研究中,156例接受cilta - cell或ide- cell BMCA CAR-T治疗的R/R MM患者,清淋化疗后的基线ALC相似。两种产品CAR- T输注后ALC增加,整个队列的中位ALCmax为1.26 × 10^3 /μL。此外,ALC动力学的差异,无论是在ALCmax还是到达ALCmax的时间方面,都与细胞产品有关,cilta细胞的ALCmax峰值在较晚的时间点高于ide细胞。CRS和ICANS的发生先于ALCmax,并与BCMA CAR-T输注后ALC扩增直接相关。
这项研究分析了ALC(绝对淋巴细胞计数)与BCMA CAR-T治疗反应之间的关系,通过对4名患者的流式细胞术分析,证实了ALCmax(ALC的最大值)是由BCMA CAR-T淋巴细胞特异性驱动的,反映了CAR-T的扩增情况,表明ALC可以作为评估CAR-T扩增的替代指标。尽管BCMA CAR-T扩增是ALC升高的主要原因,但非CAR-T淋巴细胞也对ALC升高有所贡献,这提示内源性或非CAR-T淋巴细胞的扩增也起作用。
研究没有发现ALCmax与NHL反应之间的关系,且BCMA和CD19 CAR-T产品在ALC动力学方面存在差异,表明CAR-T后淋巴细胞增生可能受到疾病特异性特征的影响。研究认为,ALCmax≤0.5 × 10^3 /μL与不良反应和较短PFS相关,是一个负面预后因素;而ALCmax >1.0 × 10^3 /μL预示着更深刻和更持久的反应,是一个积极预后因素。研究结果为进一步探索高ALC和低ALC患者在免疫微环境、CAR-T特征和T细胞特征方面的表型差异提供了基础。
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