撰文:白露Eileen | 编辑:珊珊
免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)是导致CAR-T细胞相关副作用、延长住院时间和增加支持性护理的重要因素。根据美国移植与细胞治疗学会(ASTCT)的共识标准,ICANS的最佳管理基于患者特征和毒性等级。对于临床显著的ICANS(≥2级),推荐使用皮质类固醇进行治疗,但它们自身也有一系列副作用,并可能影响CAR-T细胞疗效。因此,早期预测将发生ICANS的患者,对指导个性化管理高风险患者至关重要。
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ICANS的发生机制尚未完全阐明,涉及细胞因子水平升高、内皮激活及血脑屏障通透性受损等因素。目前,除了高龄、既往存在神经系统疾病以及与CRS相关的因素(如高肿瘤负荷、炎症指标和带有CD28共刺激域的CARs)外,ICANS的具体风险因素尚未明确,输注前实验室参数对ICANS特异性有限。
神经丝轻链(neurofilament light chain,NfL)是一种神经轴突(neuroaxonal)细胞骨架蛋白质,存在于脑脊液和血液中;作为敏感且特异的神经轴突损伤标志物,可评估神经元损伤和预测多种神经系统疾病预后。最近的研究表明,在CAR-T细胞输注前血清NfL水平升高与ICANS的严重程度相关。然而,在决定继续CAR-T细胞生产时,NfL作为早期识别替代标志物的作用尚未得到评估。
2024年9月,《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》杂志发布了一篇题为“Neurofilament light chain levels as an early predictive biomarker of neurotoxicity after CAR T-cell therapy”的文章,其研究人员探讨了单采前和CAR-T细胞输注前NfL水平与后续ICANS发生之间的关联。“细胞知聊”本期将给大家分享其临床研究结果及提示。
该项单中心回顾性研究纳入了所有接受商业化CAR-T细胞作为二线或三线治疗复发/难治性B细胞淋巴瘤(rrBCL)的成年患者。在2019年1月至2023年2月期间,在187名接受CAR-T细胞治疗的rrBCL患者中,150人符合纳入标准。其中,87名(58.0%)患者接受了含有CD28的CAR-T细胞(79名axi-cel,8名brexu-cel),而63名(42.0%)患者接受了含有4-1BB的CAR-T细胞(tisa-cel)。从单采至CAR-T细胞输注的平均时间为42天,大多数患者(86%)接受了桥接治疗。三分之一的患者在清淋前具有高疾病负荷(total metabolic tumor volume [TMTV]>80 mL)。
总共42名(28%)患者发生了任何级别的ICANS,包括19名1级(12.7%)、15名2级(10%)、4名3级(2.7%)、4名4级(2.7%),无5级。由于≥3级ICANS发生率较低,无法对该亚组进行生物标志物分析,研究人员对具有临床显著ICANS(2-4级,n=23)的患者与轻度或无ICANS(0-1级,n=127)的患者进行了比较。在接收含CD28 CAR-T细胞的87名患者中有21名(24%)出现了2-4级ICANS,而在接收含4-1BB CAR-T细胞的63名患者中有2名(3%)出现了2-4级ICANS。
该研究中,只有28%的患者发生了任何级别的ICANS,其中15%患有≥2级ICANS,这一比例低于临床试验和现实世界研究中报告的比例。这可能是因为该研究为了更好地评估NfL作为亚临床神经损伤替代标志物,有神经病史的患者被排除。此外,超过40%的患者接受了tisa-cel治疗(这种产品很少观察到严重的ICANS),这也可能是严重的ICANS病例较少的原因。
鉴于风险因素和患者特征在单采当天(time of treatment decision,TD)和CAR-T细胞输注当天(the time of treatment,TT)可能有所变化,该研究构建了2种不同的统计模型。
通过量化在单采时(TD)采集的血清样本中NfL,在发生2-4级ICANS的患者中,NfL水平显著高于只有0-1级ICANS的患者(79.2 pg/mL vs 48.8 pg/mL)(图1A)。使用75.1 pg/mL作为临界值,TD时的NfL能够以0.57的灵敏度和0.71的特异性来区分ICANS的严重程度(2-4级 vs 0-1级)。对于NfL值高于或低于75.1 pg/mL的患者,2-4级ICANS的累积发生率分别为28%和11%(p=0.012)(图1B)。在简化(parsimonious)多变量模型中,NfL>75 pg/mL单独与2-4级ICANS相关。
类似地,通过量化CAR-T细胞输注时(TT)采集的血清样本中NfL,发生2-4级ICANS患者的NfL水平也高于只有0-1级ICANS的患者(81.0 pg/mL vs 49.0 pg/mL)(图1D)。使用58.2 pg/mL作为临界值,TT时的NfL能够以0.66的灵敏度和0.70的特异性来区分ICANS的严重程度(2-4级 vs 0-1级)。对于NfL值高于或低于58.2 pg/mL的患者,2-4级ICANS的累积发生率分别为25%和8%(p=0.005)(图1E)。简化多变量模型中,NfL>58 pg/mL单独与2-4级ICANS相关。
其他与2-4级ICANS相关的实验室因素还包括铁蛋白水平高和白蛋白水平低。输注前修正内皮激活和应激指数(modified Endothelial Activation and Stress Index,mEASIX)评分与严重的ICANS无关。
图1. 血清NfL水平与发生中度至重度ICANS的关系。上图:单采当天(time of treatment decision,TD)的时间点;下图:CAR-T细胞输注当天(the time of treatment,TT)的时间点。
此外,TD和TT时的NfL水平相关性强(r=0.74, p<0.0001)(图2A),并且没有显著差异(图2B,C),这表明血清中NfL的释放是一个稳定的过程。值得注意的是,接受带有CD28结构域的CAR构建体是2-4级ICANS最强的预测因素。
图2. TD和TT时NfL水平的相关性。
近来,识别生物标志物或开发基于临床实验室参数的风险评分引起了人们的极大兴趣,以更好地预测CAR-T细胞相关毒性的风险。这类模型通常结合了清淋前或输注前的患者或肿瘤因素。迄今为止,还没有实验室参数能够早期在CAR-T细胞生产决策前就识别出具体的ICANS高风险患者。此类信息可以帮助临床医生在决策过程中考虑不同的治疗选择或提前准备在高风险患者中的预防策略。
该研究结果显示,单采时高水平血清NfL与随后发生的2-4级ICANS显著相关。此外,CAR-T细胞输注时较高的NfL水平与更严重的ICANS相关。单采和输注时NfL水平之间相关性强的结果表明,NfL水平并未受到桥接和清淋化疗的显著影响。这些结果首次展示了NfL作为没有客观神经损伤患者ICANS早期预测指标的实用性。
该研究潜在的重要实际意义有:
首先,发现了在单采时可靠的预测生物标志物,可以通过选择尽可能低风险的CAR构建体(4-1BB vs CD28)来预防ICANS。
其次,ICANS的早期风险评估允许采取风险适应的预防性或预先干预治疗。鉴于皮质类固醇的负面影响,加上白介素-1(IL-1)信号传导在ICANS发病机制中的作用,IL-1受体拮抗剂阿那白滞素(anakinra)在难治性ICANS的使用增多且可被当作预防手段,因此识别最有可能从中受益的患者更加重要。
最后,作为CAR-T相关CRS治疗基石的托珠单抗可能会通过导致中枢神经系统中循环的IL-6增多而增加ICANS的发生率和严重程度。因此,被认定为ICANS高风险的患者在接受托珠单抗给药前需谨慎。
该研究的队列比以往CAR-T细胞输注前后NfL的规模更大,是首次在单采时评估NfL的研究。它专注于没有客观神经疾病的患者,因此提示NfL是可能促进ICANS发生的亚临床神经轴突损伤的替代标志物。
参考文献:
Larue M, Bouvier A, Maillard A, et al. Neurofilament light chain levels as an early predictive biomarker of neurotoxicity after CAR T-cell therapy. J Immunother Cancer. 2024 Sep 24;12(9):e009525. doi: 10.1136/jitc-2024-009525. PMCID: PMC11423758.
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