撰文：Rainbow | 编辑：戴戴
AZD6422是由阿斯利康研发的一种CAR-T细胞，采用“armoring”策略并通过优化的生产工艺制造而成，用于靶向 CLDN18.2 抗原表达的胃肠道肿瘤，在临床前表现出显著的抗肿瘤活性和耐受性。目前正在开展由研究者发起的Ⅰ期临床试验(NCT05981235)。
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结果
CLDN18.2在正常和关键适应症肿瘤组织中的表达情况
▲图1(A-B)：CLDN18.2在肿瘤和正常组织的表达情况
CLDN18.2 CAR-T的开发
研究者通过噬菌体筛选平台得到3个候选单链可变片段(scfv)，并将其转化成IgG1形式，通过流式方法评估亲和性和杂交反应性。其中clone2和clone5针对表达人的CLDN18.2 293T细胞具有相似的EC50(7.5nM和9.1nM)，而相比之下clone9的亲和力较低，EC50为92.6nM。三者均为CLDN18.2特异性,仅clone9对鼠源CLDN18.2有杂交反应(图2A,B)。
研究者进一步构建了三者的CAR-T细胞，评估了结合表位和杀伤功能。结果发现clone9对N45Q、Q47E、E56Q和E65P 突变敏感，这表明结合的膜近端和构象表位区别于CLDN18.1。
▲图2: CLDN18.2靶向CAR-T的体外开发与评价
▲图3(C-D): CLDN18.2靶向CAR-T的体内评价
装载TGF-βRⅡ受体可提高CAR-T细胞疗效
由于表达CLDN18.2的胃肠道TME中富含TGF-β。对此，研究者设计了CAR和dnTGF-βRⅡ共表达的CAR-T细胞(dnTGFRII CAR-T)(图4A,4B)。该CAR-T细胞不会受到TGF-β信号的影响，且TGF-β存在的条件下，对肿瘤细胞的杀伤率显著优于常规CAR-T(图4C,4D)。
▲图4(A-E)：TGF-β装甲的选择依据及体外、体内机制论证
缩短生产时间提高CAR-T疗效
▲图5(A-C)：STAR-T工艺生产的CAR-T产品
结论
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