手术是早期非小细胞肺癌（NSCLC）的主要治疗手段，为患者提供了治愈的机会[1]。然而，手术并非一劳永逸，52%～75% 的 Ⅱ～Ⅲ 期 NSCLC 患者会在术后 5 年内发生局部复发或远处转移[2]。对于行完全切除术的早期 NSCLC 患者，疾病复发是影响其长期生存的重要因素。因此，了解早期 NSCLC 患者的术后复发特点以及降低术后复发风险的策略，对于改善患者生存预后十分重要。早期肺癌完全切除术后，55% 的复发发生于早期，45% 发生于晚期
关于早期 NSCLC 完全切除术后复发的特点，近期发表在《The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery》上的一项回顾性研究[1]为之提供了参考。该研究纳入 2010 年～2019 年期间行完全切除、病理学分期为 Ⅰ~ⅢA 期的肺腺癌患者[美国癌症联合委员会（AJCC）第 8 版]，旨在评估患者的晚期复发（术后 > 2 年）发生率，识别与晚期复发相关的临床病理学和基因组学风险因素，并比较晚期复发相关特征与早期复发（术后 ≤ 2 年）相关特征。图 1：完全切除的 Ⅰ~ⅢA 期肺腺癌患者的晚期复发情况结果显示，中位随访时间为 71 个月。在纳入的 2349 例患者中，有 537 例在随访期间发生了复发。其中，55% 的复发为早期复发；45% 的复发为晚期复发，且 25% 的晚期复发发生于术后 > 5 年。复发率在术后第 2 年达到峰值，但第 3 年的复发风险仍然很高，此后逐渐下降（图 2）。Ⅱ 期和 ⅢA 期疾病的复发率在早期达到峰值，而 Ⅰ 期疾病的复发率在整个研究期间相对稳定。与早期复发队列相比，晚期复发队列局部区域复发或局部区域 + 远处复发的患者比例更高（60% vs 49%；P=0.047；表 1）。按病理学分期分层，在晚期复发队列中近半数 Ⅰ 期复发（72/153）仅为局部区域复发，而大多数 ⅢA 期复发为局部区域 + 远处复发或仅远处复发[87%（28/32）]。晚期复发队列与无复发队列相比，前者更可能具有侵袭性病理特征[国际肺癌研究协会（IASLC）分级为 2 级和 3 级、淋巴血管侵犯、内脏胸膜侵犯]和更高分期（Ⅱ 期和 Ⅲ 期）。晚期复发队列与早期复发队列相比，除了 ⅢA 期疾病更常见于早期队列之外，其他的病理学特征相似；另外，吸烟史、正电子发射断层扫描（PET）示原发肿瘤的最大标准化摄取值增高以及 ⅢA 期疾病与早期复发相关。就基因突变状态而言，在晚期复发队列，至少有 5% 的患者存在基因突变，最常见的突变为 TP53、EGFR 和 KRAS。在晚期复发队列，患者诊断后的中位总生存期（OS）为 40 个月，5 年 OS 率为 38%。不同复发部位的患者 5 年 OS 率有所不同：晚期局部区域复发患者的复发后 5 年 OS 率为 55%，而任何远处复发患者的复发后 5 年 OS 率为 31%（P=0.033）。该研究结果表明，虽然早期 NSCLC 患者大多数复发发生在术后 2 年内，但 45% 的复发发生在术后 ＞2 年。对于手术切除时具有侵袭性病理学特征且术后无病生存 2 年以上的患者，仍存在较高的复发风险，需要更积极的随访以让其从中获益[1]。为了降低早期 NSCLC 患者的术后复发风险、提高生存获益，研究人员针对围手术期治疗（尤其是靶向/免疫治疗）进行大量研究探索，并取得了许多突破性进展。
多项临床研究证实，对于驱动基因突变阳性的早期 NSCLC 患者，使用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）辅助治疗可显著降低术后复发风险，延长无病生存期（DFS）。针对 EGFR 突变早期 NSCLC 和 ALK 阳性早期 NSCLC，目前国内已经有 TKI 获批辅助治疗适应证，为患者提供了优化的辅助治疗策略[3-5]。
Ⅲ 期 ADAURA 研究显示，对于 EGFR 突变阳性（19 号外显子缺失突变或 21 号外显子 L858R 突变）ⅠB~ⅢA 期（AJCC 第 7 版）可切除 NSCLC 患者，与安慰剂相比，奥希替尼辅助治疗的 DFS 获益显著，中位 DFS 长达 65.8 个月，使疾病复发或死亡风险降低 73%（HR=0.27；95%CI：0.21~0.34）[3]；奥希替尼辅助治疗还可带来显著的总生存（OS）获益，ⅠB~ⅢA 期患者的 5 年 OS 率达88%；相较安慰剂，使死亡风险降低 51%（HR=0.49；95.03%CI：0.34~0.70；P<0.001）[4]。此外，Ⅲ 期 EVIDENCE 研究显示，埃克替尼辅助治疗可使 Ⅱ~ⅢA 期 NSCLC 患者疾病复发或死亡风险降低 64%[5]。
Ⅲ 期 ALINA 研究显示，对于 Ⅱ~ⅢA 期（AJCC/UICC 第 7 版）ALK 阳性可切除 NSCLC 患者或意向治疗人群（ⅠB~ⅢA 期），阿来替尼辅助治疗均可改善 DFS，使疾病复发或死亡风险降低 76%（HR 均为 0.24）[6]。
多项 Ⅲ 期临床研究证实，新辅助、辅助、「新辅助+辅助」围手术期免疫治疗 3 种模式可显著降低可切除 NSCLC 术后复发风险[2]。目前，国内已经有多款免疫治疗药物获批用于可切除 NSCLC 围术期治疗，包括纳武利尤单抗（新辅助，CheckMate-816 研究[7]）、阿替利珠单抗（辅助，IMpower-010 研究[2]）、特瑞普利单抗（新辅助+辅助，Neotorch 研究[2]）。与此同时，多种围术期治疗方案正在积极探索中，并展现出了令人鼓舞的应用前景，值得期待！
综上所述，即使接受完全切除手术，许多早期 NSCLC 患者仍会出现术后复发。围手术期治疗是早期 NSCLC 的重要治疗环节，对于减少术后复发、延长生存具有重要的意义。未来期待随着更多研究的深入探索，不断优化围术期治疗方案，从而进一步改善患者的整体预后。本文由阿斯利康提供支持
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审批编号：CN-141693 过期日期：2024-11-15
内容审核：nyh
项目审核：李婷
题图来源：图虫创意
参考文献
[1]Fick CN, Dunne EG, Toumbacaris N, et al. Late recurrence of completely resected stage I to IIIA lung adenocarcinoma[J]. J Thorac Cardiovasc Surg. 2024 Jun 29:S0022-5223(24)00548-8.
[2]非小细胞肺癌围术期免疫规范化治疗共识专家组. 非小细胞肺癌围手术期免疫规范化治疗专家共识[J]. 中国肿瘤临床. DOI: 10.12354/j.issn.1000-8179.2024.20240170.[3]Herbst RS, Wu YL, John T, et al. Adjuvant Osimertinib for Resected EGFR-Mutated Stage IB-IIIA Non-Small-Cell Lung Cancer: Updated Results From the Phase III Randomized ADAURA Trial. J Clin Oncol. 2023;41(10):1830-1840.[4]Tsuboi M, Herbst RS, John T, et al. Overall Survival with Osimertinib in Resected EGFR-Mutated NSCLC[J]. N Engl J Med. 2023;389(2):137-147.[5]中国抗癌协会肺癌专业委员会, 中华医学会肿瘤学分会肺癌学组, 中国胸部肿瘤研究协作组 . Ⅰ~ⅢB期非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗指南（2021 版）[J]. 中华医学杂志, 2021, 101(16):1132-1142.[6]Wu YL, Dziadziuszko R, Ahn JS, et al. Alectinib in Resected ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer[J]. N Engl J Med. 2024 Apr 11;390(14):1265-1276.[7]Forde PM, Spicer J, Lu S, et al. Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy in Resectable Lung Cancer[J]. N Engl J Med. 2022 May 26;386(21):1973-1985.![]()
