重症胰腺炎入院，元凶竟是 NSCLC 转化的 SCLC
学术
科学
2024-12-19 16:00
浙江
![]()
肺癌胰腺转移十分罕见，大多在尸检中发现，生前诊断率仅为 0.25%～3.3%。今天分享一则病例，患者诊断为表皮生长因子受体（EGFR）突变肺腺癌，靶向耐药后发生胰腺占位和急性胰腺炎，最终病理显示为小细胞癌。
患者，52 岁，女性，因上腹部疼痛和左腹部持续绞痛入院。患者 8 年前诊断为右肺上叶腺癌，行右肺上叶切除并接受培美曲塞+卡铂辅助化疗。基因检测显示存在 EGFR 21 外显子突变，接受厄洛替尼靶向治疗 3.5 年。之后 PET-CT 显示肿瘤复发，行右肺叶切除，接受培美曲塞+奈达铂辅助化疗。术后基因检测发现 EGFR L858R 突变和 EGFR T790M 突变。患者完成化疗后接受 2 年奥希替尼靶向治疗。停止奥希替尼治疗后，复查时发现癌胚抗原（CEA）升高，疾病进展（PD）。使用安罗替尼治疗，因不良事件（AE）1 月后停药。之后接受奥希替尼再治疗 1 月无效，改为奥希替尼联合贝伐珠单抗治疗。4 个月后，因药物相关肝损伤停用贝伐珠单抗，继续口服奥希替尼治疗，2 月后增加奥希替尼剂量。2 月后，CEA 水平持续升高，改为阿美替尼治疗 8 个月。发现颈部淋巴结肿大，细针穿刺证实转移癌。改为阿法替尼治疗 1 周后因 AE 停药。此时基因检测显示存在 TP53，MET，ROS1 和 ALK 突变。患者颈部淋巴结进一步增大，接受培美曲塞+卡铂+贝伐珠单抗治疗，并行锁骨上放疗。2 周期化疗后发现骨转移，提示 PD。治疗方案调整为白蛋白结合紫杉醇+贝伐珠单抗。住院期间，上腹部强化 CT 显示胰头片状低密度影，大小约 19 mm×17 mm（图 1）。增强程度低于正常胰腺组织，性质不明。1 个月后，患者因腹痛行 CT 检查，显示胰头片状低密度影边界不清（图 1）；酶检测发现淀粉酶升高至 969.10 U/L（正常范围：30-110），脂肪酶升高至 6092.00 U/L（正常范围：23-300），考虑胰腺炎。肿瘤标志物提示胃泌素前释放肽（pro-GRP）升高至 173.69 pg/mL（正常范围：0-63），CEA 升高至 39.60（正常范围 0-5）。图 1：上腹 CT（A）动脉期；（B）静脉期；（C）延迟期；（D）增强 CT 提示胰腺炎（图源：参考文献 1）核磁提示胰腺颈部和钩突轻度强化肿物，大小分别为 20 mm×13 mm 和 13 mm×10 mm，伴胰头包裹性渗出（图 2A）。图 2：核磁（A）胰腺两处病灶；（B）化疗 3 周期后肿物缩小（图源：参考文献 1）超声胃镜行细胞病理，提示胰头小细胞癌，CK，CD56，Ki67，Syn 和 TTF 阳性（图 3）。根据病史和病理发现，高度怀疑肺来源。图 3 胰腺病理（A）HE；（B）CK；（C）Syn；（D）CD56；（E）TTF-1；（F）Ki67（图源：参考文献 1）经过多学科讨论，诊断肺腺癌靶向药物耐药后导致的小细胞肺癌（SCLC）转化，伴转化 SCLC 的胰腺转移，中重度胰腺炎。患者接受生长抑素类似物、抑酸、止痛等药物治疗胰腺炎。胰腺炎缓解后，患者接受依托泊甙 + 顺铂化疗。3 周期化疗后，核磁显示胰腺病灶缩小（图 2B），反应评估为稳定（SD）。但是诊断胰腺转移 7 个月后，患者发生脑转移伴脑出血。肺癌常见转移部位包括肺，骨，脑，肝脏和肾上腺。胰腺转移十分罕见。综合既往研究，肺癌胰腺转移发生率为 0.25%～3.3%。但是尸检结果显示肺癌胰腺转移率可达到 10%。同时有研究显示胰腺继发肿瘤占全部胰腺肿瘤的 15%。其中肾细胞癌是最常见原发肿瘤类型（38.4%），其次是肺癌（24.5%），结直肠癌（11.3%）和肉瘤（6.3%）。发生胰腺转移的肺癌患者中位年龄为 70 余岁，而肺癌发生的中位年龄是 60 余岁，因此胰腺转移更常见于老年患者。超过 80% 为男性。既往研究显示肺癌类型以 SCLC 最为常见，一项北京协和医院的回顾性研究则显示腺癌是最常见亚型。转移性胰腺肿瘤可表现为上腹部疼痛，呕吐，恶心和体重下降等非特异性症状。约 43% 的患者可发生特异性症状，如下背部疼痛，急性胰腺炎和梗阻性黄疸。转移性急性胰腺炎（MIAP）和非肿瘤诱导急性胰腺炎之间存在差异。肺癌 MIAP 患者更高龄，更高原发性胰腺导管扩张和腹部淋巴结转移发生率，常见低血红蛋白和红细胞比容，这可作为诊断线索。因此，老年患者发生不能解释的急性胰腺炎应注意肿瘤的可能。诊断肺癌胰腺转移的金标准是组织学或细胞学。超声内镜引导细针穿刺（EUS-FNA）是安全且微创的诊断方法。MIAP 的治疗十分复杂。由于 MIAP 主要由于肿瘤转移或淋巴结转移等外源性压迫导致导管阻塞，因此胰腺导管引流，特别是鼻胰管引流（NPD）可能具有优势。胰腺炎相关药物治疗十分必要。积极的抗肿瘤治疗有助于消除 MIAP 病因。建议此类患者行多学科诊疗。研究显示肺癌患者胰腺转移及 MIAP 后预后不佳，中位 OS 仅 4～8.8 个月。早期发现和有效的抗肿瘤治疗是改善预后的关键。SCLC 转化是肺癌 EGFR 靶向治疗耐药的方式之一。之前研究显示转化需要酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的长时间暴露，中位持续时间约为 19 个月（范围：1～61 个月）。因此，靶向药物长期获益的患者可能更易于发生 SCLC 转化。RB1 和 TP53 对于预测 SCLC 转化十分必要，转化前常出现 TP53 和 RB1 的丢失或失活。其中 RB1 失活是转化的必要而不充分条件，RB1 失活可诱导 TP53 突变细胞发生增殖和转化。血浆 pro-GRP 是 SCLC 的良好标志物。有研究显示其敏感性为 75%，特异性为 90%，似乎优于神经烯醇化酶（NSE）。同时 pro-GRP 水平和治疗反应具有良好相关性，有助于监测治疗反应和判断预后。发生 SCLC 转化后，针对 SCLC 的化疗方案有效。有病例显示 SCLC 胰腺转移胰腺炎患者使用顺铂 + 伊立替康治疗后达到缓解，并诱导转移灶显著消退，可能是转化 SCLC 胰腺转移的有效方案。1）尽管胰腺转移少见，但是临床中依旧应有所警觉，对于出现腹部症状者注意结合腹部影像学检查，必要时活检。2）发生 MIAP 后，需要综合使用胰腺导管引流，抗胰腺炎治疗和抗肿瘤治疗。3）对于接受过 EGFR-TKI 长期治疗且存在 TP53 和 RB1 突变的患者，应注意 SCLC 转化的可能。pro-GRP 等标志物有助于协助判断。
[1] Jing Y, et al. Case report: Acute pancreatitis in lung adenocarcinoma with small cell transformation after multiple line targeted therapy. Front Oncol. 2024:14:1274034.[2] Okauchi S, et al. Distant organ metastasis patterns in lung cancer patients with pancreatic metastasis - a cluster analysis. Contemp Oncol (Pozn). 2022;26(3):247-251.
作者：邵宜；编辑：lsh
题图来源：丁香园创意团队
投稿合作：luoshuhan@dxy.cn
