分子残留病灶（MRD）在某些情况下也被称为微小残留病灶或可测量残留病灶，是指经过治疗后传统影像学（包括 PET/CT）或实验室方法不能发现,但通过液体活检发现的癌来源分子异常[1]。近年来，MRD 已成为肺癌预后评估、复发监测、疗效监测的研究热点。
在肺癌辅助治疗领域，MRD 检测已显现出了潜在的临床价值。2024 年美国临床肿瘤学会（ASCO） 年会上公布的多项研究结果，进一步展现了 MRD 在肺癌辅助治疗领域的应用前景，为 MRD 检测用于指导辅助治疗决策等方面提供了新的研究证据。
ADAURA 研究表明，相较于安慰剂，奥希替尼辅助治疗 3 年可显著改善 ⅠB-ⅢA 期 EGFR 敏感突变 NSCLC 患者的无病生存期（DFS）和总生存期（OS）[2,3]。但在辅助治疗 3 年后，DFS 事件发生率呈升高趋势，提示部分患者可能从更长的辅助治疗中获益[2,4]。基于此，研究者探索了基于血浆循环肿瘤 DNA（ctDNA）的 MRD 检测在奥希替尼辅助治疗期间及治疗后随访期间预测疾病复发的可行性[4]。
在 2024 ASCO 年会上，ADAURA 研究的 MRD 探索性分析结果公布[4]。结果显示，奥希替尼组（13%，15/112）的 MRD 事件发生率低于安慰剂组（49%，53 /108）。基线时，奥希替尼组和安慰剂组分别有 4%（5 例）和 12%（13 例）的患者检出 MRD 阳性。在辅助治疗期间，奥希替尼组 5 例基线 MRD 阳性患者中，有 4 例转为 MRD 阴性；安慰剂组 13 例基线 MRD 阳性患者均未转为 MRD 阴性[4]。
辅助治疗期间，MRD 检测的临床敏感性为 65%，特异性为 95%。在两组中，MRD 事件检出早于 DFS 事件发现的中位时间均为 4.7 个月，提示 MRD 检测可提前 4.7 个月发现分子复发[4]。
奥希替尼组和安慰剂组自随机化后的中位随访时间分别为 44.2 个月和 19.1 个月。随访 36 个月时，奥希替尼组和安慰剂组的无 MRD/DFS 事件率分别为 86% 和 36%，即提示接受奥希替尼辅助治疗的患者更可能保持无 MRD/DFS 事件状态[4]。
在奥希替尼组，大多数（75%）患者在辅助治疗期间及治疗结束后的随访期间保持无 DFS/MRD 事件状态；大多数 MRD 或 DFS 事件发生在奥希替尼辅助治疗结束后，其中 58% 事件发生在奥希替尼辅助治疗结束后 12 个月之内。另外，在奥希替尼辅助治疗结束后 12 个月和 24 个月时，无 DFS/MRD 事件率分别达 80% 和 66%[4]。
研究二：即使行 R0 切除后，高危 NSCLC 患者的 MRD 阳性率也高
本次 ASCO 大会上，一项关于 MRD 检测用于高危 NSCLC 患者术后评估和监测的研究显示，存在高危因素如肿瘤血栓和肺泡间隙扩散的 NSCLC 患者，即使行 R0 切除，术后 MRD 阳性率也很高[5]。
该研究共纳入 124 例 NSCLC 患者，在 36 例（29.0%）患者中观察到 MRD 阳性，其中男性的 MRD 阳性率（34.9%）高于女性（22.9%）；从分期来看，Ⅰ 期、Ⅱ 期和 Ⅲ 期患者的 MRD 阳性率分别为 18.39%、33.33% 和 46.67%[5]。
值得注意的是，存在高危因素——肺泡间隙扩散、肿瘤血栓和胸膜浸润的患者中，分别有 31.6%、60.0% 和 53.8% 为 MRD 阳性，提示高危人群的术后 MRD 阳性率更高。该研究结果表明，存在这些高危因素的 NSCLC 患者更容易复发和转移，可能需要术后辅助治疗以有效地控制病情[5]。
图 6. 高危、低危及总人群中的 MRD 检测率和阳性率
研究三：超灵敏 MRD 检测有望用于早期 NSCLC 的风险适应性试验
本次 ASCO 大会上，一项关于早期 NSCLC 超灵敏 ctDNAMRD 检测的研究显示，在早期 NSCLC 患者中，超灵敏 ctDNA 检测可提高关键 landmark 时间点 MRD 检测的临床敏感性，且超灵敏 MRD 检测有望用于早期 NSCLC 的风险适应性试验[6]。
研究者使用基于标准单核苷酸变异（SNV）的检测方法（CAPP-Seq）和基于定相变异（phased variant）的检测方法（PhasED-Seq），对 46 例 NSCLC 患者的样本进行了检测。PhasED-Seq 的中位 95% 检出限（LOD95）为 1 ppm，CAPP-Seq 的中位 LOD95为84 ppm。通过 PhasED-Seq，12 例患者检出 MRD 阳性，全部出现了复发（100%），而 MRD 水平低至0.19 ppm。基于CAPP-Seq，6 例患者检出 MRD 阳性，其中 5 例（83%）出现了复发。可见，PhasED-Seq 的临床敏感性高于 CAPP-Seq [12/18（67%）vs. 5/18（28%）][6]。
Kaplan Meier 分析显示，无论采用哪种检测方法，检出 MRD 阳性患者的预后均明显较差；不过，使用 PhasED-Seq 可更好地进行预后分层（HR：3.07 vs. 11.38）[6]。
在肺癌辅助治疗领域，MRD 在预测复发、疗效监测、指导治疗等方面展现了广阔的应用前景和潜在的临床价值。相信未来随着 MRD 检测技术的提高和更多循证医学证据的积累，MRD 检测将在肺癌诊疗全程中发挥更加重要的作用！
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