千里之堤莫溃,重视 Trop-2 ADC 不良事件,助力患者高质量生存

学术   2024-12-22 20:20   浙江  


三阴性乳腺癌(TNBC)是预后最差的亚型[1]。据统计,远处转移的 TNBC 患者 5 年生存率仅为 14.3%[1]。近年来,药物研发技术取得了突破性发展,乳腺癌迎来了新型靶向治疗药物——ADC。其中,以戈沙妥珠单抗为代表的 Trop-2 ADC 为晚期 TNBC 二线治疗提供了新的治疗选择。随着 Trop-2 ADC 的获批和普及,医生在临床面临 Trop-2 ADC 相关不良事件的概率越来越大。为提升乳腺癌临床诊疗水平,提高临床医生管理 Trop-2 ADC 相关不良事件水平,本文将邀请河北大学附属医院杨华教授分享 Trop-ADC 常见不良事件与口腔炎临床管理经验。














重点一览

Trop-2 ADC 不良事件发生机制


ADC 的不良事件与抗原选择、药物作用机制、连接子的化学性质以及偶联位点密切相关,且与传统化疗存在一定差异。因而,临床医生需要了解并掌握 Trop-2 ADC 的常见不良事件和干预措施。


口腔炎对 mTNBC 患者的影响不可忽视


Trop-2 ADC 常见的不良事件包括血液学毒性、胃肠道毒性。口腔炎亦是 Trop-2 ADC 临床常见的 AE 之一。不同 Trop-2 ADC 治疗期间口腔炎发生率不同。III 期 ASCENT 研究中,SG 组发生任何级别口腔炎的概率仅为 10%,其中 ≥ 3 级发生率仅为 1%。


正确管理口腔炎


对于抗肿瘤治疗引起的口腔炎,应当根据区分发生口腔炎的高、中、低危患者。定期评估口腔情况,保持口腔清洁,必要时采取医疗手段。


关注 Trop-2 ADC 不良事件管理,提升患者生活质量

ADC 是新兴的抗肿瘤治疗药物,由单克隆抗体、连接子和有效载荷组成。而 ADC 的不良事件与抗原选择、药物作用机制、连接子的化学性质以及偶联位点等有密切的关系[2]


对 ADC 而言,在肿瘤细胞表面高度表达,在正常组织中低表达的抗原是理想的靶点[2]。Trop-2 在多种肿瘤中高表达,如 TNBC 中过度等表达比例高达 80%~90%[3],而在正常上皮组织存在低水平表达,如:皮肤、上消化道黏膜、眼表角结膜上皮等[4],是 TNBC 理想治疗靶点。因而,Trop-2 ADC 在晚期 TNBC 率先取得了进展,但治疗期间可能面临口腔炎、眼毒性等脱靶毒性问题。


目前 ADC 有效载荷的大多数与微管蛋白抑制剂和 DNA 损伤剂[2]。而大多数 ADC 治疗的严重或剂量限制不良反应均是由有效载荷(即细胞毒药物)及其代谢产物介导的[2]。因此,不同的 ADC 因有效载荷不同,不良事件(AE)谱也可能不同。


表 1 不同有效载荷引起的常见不良事件


连接子的稳定性决定 ADC 的杀伤作用于肿瘤细胞还是正常细胞。而 ADC 偶联过程决定实际药抗比(DAR),若 DAR 分布广泛则会增加药物不良事件,降低治疗效果[2]。戈沙妥珠单抗 DAR 可达 7.6,同质性增强,拓宽了药物的治疗指数[2]。这意味着在杀伤肿瘤疗效的同时,安全剂量范围宽,整体安全性较好。


综上所述,Trop-2 ADC 引起的不良事件与药物结构与作用机制密切相关。相较传统化疗,Trop-2 ADC 的不良事件谱更复杂。因此,临床医生在使用 Trop-2 ADC 的过程中需要密切监测不良事件,并及时给予合适的干预措施,提升患者的治疗体验,助力患者高质量生存。


不可忽视的不良事件——口腔炎

Trop-2 ADC 的常见不良事件包括血液学毒性、胃肠道毒性等。这些不良事件可以通过密切监测、对症治疗、停药或者剂量调整有效控制[2]。相较这些易于监控和管控的不良事件,口腔炎或许是临床医生经常忽视的不良事件。


相比中性粒细胞减少、贫血等不良事件,口腔炎似乎并不危及生命。然而,口腔炎常可导致口腔疼痛难忍,不仅明显影响患者的进食、讲话及休息,还可能降低患者对于抗肿瘤治疗的耐受性和依从性,延迟甚或停止治疗,降低生活质量和抗肿瘤疗效[5]


图 1 3 级、4 级口腔炎


口腔炎在乳腺癌治疗过程中并不少见。传统的化疗,如抗代谢类(卡培他滨、吉西他滨等)、紫杉类(紫杉醇等)、蒽环类(阿霉素、脂质体阿霉素)、伊立替康和烷化剂类(环磷酰胺等)均可导致口腔黏膜炎[6]。新型靶向药物,如 mTOR 抑制剂(依维莫司等),可引起较为疼痛的口腔炎[6]。Trop-2 ADC 亦可导致口腔炎,在 ASCENT 研究、OptiTROP-Breast01 研究、TROPION-PanTumor01 研究均有口腔炎不良事件发生的报道。然而,不同的 Trop-2 ADC 发生口腔炎的概率、严重程度存在一定差异。在确证性 III 期 ASCENT 研究中,SG 组口腔炎发生所有级别口腔炎发生率为 10%,3 级口腔炎发生率为 1%[7]


表 2 ASCENT 研究报告的口腔炎发生情况


如何管理口腔炎?专家共识推荐

根据《抗肿瘤治疗引起急性口腔黏膜炎的诊断和防治专家共识》(下称「专家共识」),在使用易引起口腔炎的药物期间,临床医师需进行定期评估和干预。而患者需要密切观察症状,发生口腔变化时需及时告知医生[5]


需注意的是,患者自身情况也与口腔炎的发生有密切的关系。《专家共识》对可能发生口腔炎的患者进行风险等级分类[5]


表 3《抗肿瘤治疗引起急性口腔黏膜炎的诊断和防治专家共识》对患者发生口腔炎风险的分级


《专家共识》推荐,所有风险的患者应当进行日常口腔黏膜评估,去除引起口腔黏膜损伤的隐患(不合适的义齿等),保持口腔湿润,并定期刷牙漱口,保持口腔清洁。此外,良好的营养支持将有助于预防口腔炎和促进口腔炎的愈合[5]


对于已经发生口腔炎的患者,正确评估其严重程度,同时予以相应的预防和治疗措施,可以改善患者的生活质量和生存预后。


表 4 癌症患者口腔黏膜眼常用评估工具


口腔炎的治疗原则和目的包括控制口腔疼痛,覆盖溃疡面,促进其愈合;保持口腔清洁,预防感染。对于口腔炎引起的溃疡出血、口腔多重感染、营养不良、脱水以及电解质紊乱等需多学科协作予以相应的治疗方案。必要时,患者可以选择补充维生素 B、使用黏膜保护剂、使用镇痛剂来减轻疼痛,促进口腔炎愈合。


表 5 抗肿瘤治疗引起的口腔黏膜炎的治疗措施




小结

近年来,mTNBC 的治疗格局发生了较大的变化。Trop-2 ADC 的出现为 mTNBC 患者带来了生存的希望。然而,口腔炎等不良事件的发生,会严重影响患者的生活质量和治疗效果。因此,临床医生在对 mTNBC 患者制定治疗策略时,应充分考虑疗效获益和口腔炎等不良事件的风险。对于口腔炎的中、高危患者,采取一定的预防性措施,并进行及时评估,尽早进行干预管理。期待未来 Trop-2 ADC 惠及更多 mTNBC 患者,在延长生存期的同时,提高生活质量,活得更长、更好。


专家简介


杨 华 教授

主任医师  博士  硕士研究生导师

河北大学附属医院肿瘤内科主任


 中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员

 中国临床肿瘤学会青年专家委员会委员(第二、三届)

 中国女医师协会乳腺病专业委会委员

 中国抗癌协会乳腺癌青年专家委员会委员(第二届)

 河北省抗癌协会肿瘤内科专业委员会常委兼青委会主委

 河北省预防医学会妇科肿瘤MDT专委会副主任委员

 河北省抗癌协会乳腺癌青年委员会副主任委员

 河北省临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会副主任委员


✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考


审批编号:CN-TRO-0216

有效期至:2026 年 12 月 31 日


内容策划:唐颖

内容审核:于轩


参考文献

[1] https://seer.cancer.gov/statfacts/html/breast-subtypes.html]

[2] 中国乳腺癌抗体药物偶联物安全性管理专家共识.中华肿瘤杂志,2022,44(09) : 913-927.

[3] Frenel J-S, Lusque A, Mailliez A, Bachelot T, Uwer L, Mouret-Reynier MA, et al. HER2-low metastatic breast cancer (MBC): management and prognosis of a new breast cancer entity in a real-world setting. Ann Oncol. 2021;32(5):S491.

[4] The Human Protein Atlas. Access Date: 2024-05-08.

[5] 中国临床肿瘤学会抗肿瘤药物安全管理专家委员会,中国临床肿瘤学会肿瘤支持与康复治疗专家委员会.抗肿瘤治疗引起急性口腔黏膜炎的诊断和防治专家共识[J].临床肿瘤学杂志,2021,26(5):449-459.

[6] Pulito, Claudio et al. Oral mucositis: the hidden side of cancer therapy. Journal of experimental & clinical cancer research : CR vol. 39,1 210. 7 Oct. 2020, doi:10.1186/s13046-020-01715-7

[7] Bardia A, et al. Sacituzumab Govitecan in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2021;384(16):1529-1541.


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