1脑转移瘤
脑转移瘤是最常见的中枢神经系统恶性肿瘤，约占所有癌症患者的10% - 30%。由于全身性疾病控制的改善、影像学检查的改进以及肿瘤患者生存期的延长，脑转移瘤的发生率正在增高。根据人口研究，美国新发脑转移瘤的发生率估计在每10万人中有7到14人。预计未来脑转移瘤的发生率将继续增加。尸检和临床数据显示，在美国每年有超过10万名患者发生脑转移。
脑转移瘤可表现为单发或多发肿瘤。临床记录表明，约29%的脑转移灶为单发肿瘤，35%为2 - 3个肿瘤，36%为3个以上肿瘤。过去，脑转移的不同亚组预后相似，但随着技术和治疗选择的进步，包括立体定向放射外科(SRS)，一刀切的治疗模式已经改变为根据脑转移亚组和预期生存期选择合适的治疗方法。由于治疗结果差异很大，临床试验的一个重要步骤是根据可测量的预后评分对患者进行分类。递归划分分析(Recursive partitioning analysis, RPA)是一种多变量分析的统计方法，是最早用于根据年龄、运动状态、原发控制和颅外疾病程度将患者划分为不同类别的方法之一。RPA是当时的一个重大发展，但过于简单，现在被更复杂的分类方法所取代，如诊断特异性分级预后评估(DS-GPA)[diagnosis-specific graded prognostic assessment]。Sperduto等采用显著预后因素来定义DS-GPA，最佳预后GPA为4.00，最差预后GPA为0.0。根据原发肿瘤的诊断信息，预后因素有所不同。例如，肺癌预后因素包括Karnofsky一般表现评分(一种基于功能障碍对患者进行分类的指标)、年龄、有无颅外转移、脑转移数目，以及腺癌患者是否存在表皮生长因子受体(EGFR)和间变性淋巴瘤激酶(ALK)突变。同样，对于胃肠道肿瘤，预后因素包括Karnofsky评分、年龄、颅外转移和脑转移数目。
Cagney等的一项基于人群的研究为美国脑转移患者的发病率和预后提供了概括性的估计。在2010年至2013年期间诊断为源自中枢神经系统以外的非血液系统恶性肿瘤的1,302,166例患者中，26,430例患者被确定有脑转移。诊断为小细胞肺癌(SCLC)(16%)和肺腺癌(14%)的患者发病率比例超过10%。以前列腺癌、细支气管肺泡癌和乳腺癌为原发癌的患者中位生存期最长(分别为12、10和10个月)。Sperduto等对诊断有脑转移的患者进行的几项研究也报告了非小细胞肺癌(NSCLC)、SCLC、黑色素瘤癌和乳腺癌的总中位生存时间分别为12、5、10和16个月，其中DS-GPA分数越高，生存时间越长。非小细胞肺癌长达4年。
2.治疗方案
脑转移瘤的早期诊断和精准治疗可减轻脑症状，提高患者的生活质量和生存率。许多因素，包括癌症的起源、相关症状和转移瘤的大小/数目，在为患者制定治疗策略时都要考虑到。放射治疗、化疗和手术是转移性脑肿瘤的主要治疗选择。可用的放疗方案包括全脑放疗(WBRT)、大分割立体定向放疗(SRT)和单次分割立体定向放射外科治疗(SRS)。
决定患者是否进行脑转移瘤手术切除的重要因素包括肿瘤的可及性和大小、肿瘤与重要脑区的相对距离、肿块占位效应的程度、患者的年龄以及是否存在其他颅外疾病。当肿瘤较大(>3-4 cm)且/或肿块占位效应较大时，单发脑转移且可触及部位时，主要推荐手术切除。如果需要病理诊断，也可以采用神经外科干预]。此外，如果存在明显的肿瘤周围水肿，手术是首选，以减轻并可能逆转相关的神经系统并发症。在大多数情况下，手术切除肿瘤与辅助放射治疗相结合。对于单个转移性肿瘤的治疗，手术切除和术后放疗的联合治疗已被证明优于单独放疗。Patchell等在一项随机试验中研究了术后放疗是否能提高生存率和改善疾病的神经系统控制。95例患者参与了本研究，结果显示放疗组脑内任何部位转移的复发率低于观察组(放疗组为18%，观察组为70%)。在最近的一项随机试验中，Mahajan等研究了脑转移瘤手术切除后SRS治疗是否能缩短局部复发时间。132例患者术后随机分为观察组(n = 68)和瘤腔SRS组(n = 64)。研究结果表明，在完全切除有一个、两个或三个脑转移瘤的患者中(大多数研究人群有一个转移瘤)，与观察组相比，辅助SRS治疗显著降低了局部复发。Brown等的一项多中心随机对照3期试验研究了术后SRS与WBRT治疗脑转移瘤切除的疗效。来自48家机构的194名至少切除了一个最大直径小于5厘米的脑转移瘤的成年患者被随机分配到术后SRS 治疗(n = 98)或WBRT (n = 96)。与WBRT(中位数= 3)相比，SRS组患者的无认知恶化生存期更长(中位数= 3.7)。SRS组和WBRT组的中位数生存期分别为12.2个月和11.6个月。
对于WBRT，在1至4周的时间内，以5至20次分割的剂量将辐射剂量传递到整个大脑。常见的分割时间表包括20/5、30/10、37.5/15和40/20。传统上，WBRT一直是多发性脑转移患者的首选治疗方法。然而，WBRT与不良副作用相关，通常包括轻度疲劳、轻度皮炎、暂时性脱发、中耳炎或外耳炎。多项临床试验显示WBRT后认知能力下降。除了WBRT的有害影响外，一些研究也显示在生存方面没有任何益处。最近，在非小细胞肺癌、脑转移和身体状况不佳的患者中进行的QUARTZ试验发现，WBRT与最佳支持治疗相比没有生存优势(接受最佳支持治疗加WBRT的患者的中位生存期为9.2周，仅接受最佳支持治疗的患者的中位生存期为8.5周)。
在过去的二十年中，从WBRT逐渐转向立体定向放射外科(SRS)，特别是在有限脑转移的患者中。SRS提供亚毫米精度的聚焦消融放射治疗在单次分割中三维定位的肿瘤。对于转移性脑肿瘤小于4个的患者，这种治疗方式通常是唯一的治疗方法。研究表明，与WBRT相比，SRS对脑内非肿瘤区域的毒性作用更低。然而，一些研究表明，与SRS相比，使用WBRT可降低新发脑转移的风险。
在某些情况下，由于肿瘤的大小或位置大，不建议在单次分割中应用处方辐射剂量。在这种情况下，高剂量辐射通常是用同样精确定向的方法，以很少的部分输送。这种方法被称为大分割立体定向放射治疗(SRT)。由于SRT分割的次数通常在3到5次之间，因此使用热塑性面罩或更复杂的非侵袭性面罩系统作为固定装置，与使用侵袭性框架相比，使用此类系统时，治疗的精度与图像引导相结合。
值得注意的是，尽管有反对WBRT的证据，但在某些情况下，如患者出现无数转移和/或弥漫性柔脑膜或硬脑膜疾病时，仍推荐使用这种治疗方法。
3.反应评价
为了在临床试验中提供更多的标准化，神经肿瘤-脑转移反应评估(RANO-BM)小组提出了评估脑转移对治疗反应的标准标准。RANO-BM标准是基于目标病变最长直径的变化来定义治疗后的结果，即完全缓解、部分缓解、疾病稳定或疾病进展(局部失效)。完全缓解发生在没有目标病变的情况下。当肿瘤的最大直径比基线缩小30%以上时，就会出现部分缓解。与基线相比，当肿瘤的最长直径减小小于30%但增加不大于20%时，发生稳定的疾病。如果肿瘤的最长直径增加超过20%，则认为这是一种进行性疾病。
虽然SRS治疗通常耐受性良好，但存在辐射相关脑实质损伤的风险。放射副反应(ARE)可导致序列成像中病灶暂时或稳定扩大。肿瘤进展与ARE通常在标准影像学上表现相似。对于接受SRS或基于免疫疗法治疗的患者，有影像学证据表明靶区和非靶区病变增大，RANO-BM组承认，增大并不一定代表肿瘤进展。如果存在进展的影像学证据，但临床证据表明放射影像学改变是由于放射作用(而不是肿瘤进展)，则需要额外的证据来区分真正的进展和治疗效果，仅标准MRI是不够的。关于RANO-BM在不同场景下应用的更多细节，建议读者参考原文。
虽然立体定向放射治疗的局部反应是根据肿瘤大小的变化来评估的，但可能需要几个月的时间才能在随访图像中发现明显的局部反应。此外，肿瘤大小的早期变化并不总是与长期局部控制相关。早期预测局部失败可能允许有效的治疗调整和改善治疗结果。在以下的章节中，将讨论生物标志物的一般使用，特别是放射影像组学，用于预测和监测治疗反应。
4.反应预测
尽管癌症治疗方法不断改进，但肿瘤反应是不同的，尽管有类似的癌症治疗。有许多与患者相关的因素影响治疗反应，包括遗传、年龄、营养、健康状况、环境暴露和表观遗传因素。在治疗开始前或治疗开始后早期对单个患者的治疗效果进行预测可以改善预后和临床结果。生物标志物是疾病严重程度或存在的任何可测量的指标。生物标志物被正式定义为“客观测量和评估的特征，作为正常生物过程、致病过程或对治疗干预的生物反应的指标[a characteristic that is objectively measured and evaluated as an indicator of normal biological processes, pathogenic processes, or biological responses to a therapeutic intervention]。”
不同类型的生物标志物可以潜在地为治疗反应预测提供有益的诊断和预后信息，并且与可用的治疗方案相结合，可以为个性化医疗模式铺平道路。根据所应用的生物标志物的类型，癌症治疗反应预测的方法可以是侵袭性的或非侵袭性的。
癌症治疗反应的重要侵袭性生物标志物包括通过活检或血液样本获得的生物标志物，包括组织病理学、分子、基因组和蛋白质组学数据，或循环肿瘤DNA (ctDNA)。无创生物标志物通常来源于使用不同方式获得的图像或原始数据，如正电子发射断层扫描(PET)、磁共振成像(MRI)、计算机断层扫描(CT)、弥散光学成像(DOI)和超声。随着成像技术的进步以及标准设备和方案的改进，开发用于癌症表征和治疗结果预测的非侵袭性生物标志物的提取、标准化和挖掘方法已成为许多文献工作的重点。
4.1治疗反应的侵袭性生物标志物
侵袭性反应预测涉及以侵袭性方式获取生物标志物。有创性的预测性生物标志物可以通过定量血液中的特定蛋白质或DNA、识别遗传特征、免疫组织化学、肿瘤活检样本的组织病理学等获得。侵袭性生物标志物用于反应预测的一个例子是在乳腺癌中人表皮生长因子受体2 (HER2/neu)受体的表达。HER2/neu是表皮生长因子受体(EGFR)跨膜受体家族的一员。在10%至34%的浸润性乳腺癌中发现有HER2/neu过表达。在乳腺肿瘤中评估HER2/neu的表达，作为给药曲妥珠单抗等抗HER2靶向药物的生物标志物。又如，雌激素和孕激素受体的表达在介导治疗药物的作用中起着重要作用，并作为乳腺癌对内分泌治疗反应性的生物标志物。
众所周知，非小细胞肺癌不是一个单一的实体，而是具有独特分子特征的多种病理。由于非小细胞肺癌有多种亚型，仔细筛选预测和预后的生物标志物已被证明有利于非小细胞肺癌的最佳管理。例如，在诊断为转移性非小细胞肺癌的患者中，肿瘤中含有EGFR外显子19或21基因突变或包皮微管相关蛋白样4-间变性淋巴瘤激酶(EML4-ALK)融合蛋白的患者可以分别给予针对EGFR(吉非替尼或厄洛替尼)或ALK(克唑替尼)的口服靶向治疗，这比细胞毒性化疗更有效。
在前列腺癌中，血液中前列腺特异性抗原(PSA)水平被认为是一种诊断性生物标志物。还分析了血液和尿液样本的预测性生物标志物。循环肿瘤细胞(CTC)、受肿瘤影响的血小板和血液中肿瘤释放的无细胞核酸就是这样的生物标志物。在血液标志物中，游离DNA (cell-free DNA, cfDNA)浓度升高和CTC数量增加与前列腺癌预后恶化相关。
尿液标志物包括基于DNA、基于RNA或基于蛋白质的标志物。例如，前列腺酸性磷酸酶是一种基于蛋白质的与前列腺切除术后生化复发相关的预后尿液生物标志物，前列腺癌抗原3 (PCA3)是前列腺切除术标本中肿瘤体积和阳性手术切缘的基于RNA的尿液预测生物标志物。
最近的研究表明，在乳腺癌中葡萄糖调节蛋白94 (GRP94)和成纤维细胞生长因子诱导14 (FN14)蛋白的表达可作为发生脑转移瘤的预测性生物标志物。Darlix等研究表明，血清MMP-9和HER2-ECD水平可作为乳腺癌患者脑转移的预测性生物标志物。在肺癌中，已证明EGFR和Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同系物(KRAS)密码子12突变以及不同的染色体失衡与发生脑转移相关。
与侵袭性生物标志物相关的一个限制是，它们是通过或多或少的侵袭性方法获得的，在某些情况下是具有挑战性的，甚至在技术上是不可行的。此外，基因组和蛋白质组学生物标志物所需的处理技术并不总是可用的。另一个限制是，由于肿瘤内的异质性和高度的基因组多样性，这些生物标志物可能不太可靠，因为它们可能不能代表肿瘤的全部。
4.2定量成像生物标志物
定量成像生物标志物（A quantitative imaging biomarker ）可以定义为“从以比率或间隔尺度测量的体内图像中获得的客观特征，作为正常生物过程、致病过程或对治疗干预反应的指标[an objective characteristic derived from an in vivo image measured on a ratio or interval scale as indicators of normal biological processes, pathogenic processes, or a response to a therapeutic intervention]。”基于体积CT或MRI测量的肿瘤体积可被视为反应监测的成像生物标志物，例如，用于描述患者对治疗的反应。正电子发射断层扫描(PET)扫描中的组织放射性浓度是成像生物标志物的另一个例子。
使用来自MRI的各种纹理生物标志物，不同的定量成像生物标志物可用于异常诊断和组织表征，如乳腺良性与恶性病变的区分，或低级别和高级别脑恶性肿瘤的区分。另一个例子是，单质子发射计算机断层扫描(SPECT)和PET图像中的病变与正常背景比可用于区分肿瘤复发与放射性坏死。Hutter等的研究表明，质子磁共振波谱(MRS)提取的纹理生物标志物可用于区分脑内病变和细菌性脓肿。MRS的研究正在探索无创鉴别肿瘤组织学的可能性。在Tran等的研究中，根据五种常见的成人幕上脑肿瘤的特征质子谱预测了组织病理学结果:低级别和间变性星形细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤(GBM)、脑膜瘤和转移。
其他成像方式，如超声也被研究用于组织特征的定量成像。文献研究了使用定量超声(QUS)参数图表征乳腺病变。具体而言，除了衰减系数估计(ACE)参数外，还将原始射频(RF)数据的QUS频谱分析技术与滑动窗口分析相结合，生成中频拟合(MBF)、频谱斜率(SS)、频谱截距(SI)、散射体间距(SAS)、平均散射体直径(ASD)和平均声浓度(AAC)的参数图。随后对每个QUS参数图进行纹理分析，以获得成像生物标志物，如平均值、对比度、相关性、能量和均匀性。使用混合生物标志物，良恶性病变的敏感性为96%，特异性为84%。在另一项研究中，QUS光谱参数成像的有效性已被证明可以无创地表征前列腺癌的范围。该研究结果表明，中频拟合和0-MHz截距参数图像可以显示存在的疾病，并且与全挂载组织病理学图像具有良好的相关性(图1)。
图1 QUS光谱参数成像表征前列腺癌范围]。(A) B超图像。(B)对应的MBF参数图像。(C) MBF参数图像与确定的假定疾病区域分割在图像上。(D)前列腺切除术标本的全载组织病理切片。绿色和橙色区域分别表示肿瘤和异常增生区域.
定量成像生物标志物在预测对抗癌治疗的反应方面也显示出希望。这种治疗反应的预测模型通常使用机器学习(ML)方法来区分不同类型的反应，例如，使用成像生物标志物，完全反应，部分反应和无反应。
Tadayyon等的研究表明，QUS参数可用于预测局部晚期乳腺癌(LABC)患者在治疗开始后早期对新辅助化疗(NAC)的肿瘤反应。在该研究中，QUS参数包括MBF、SS、SI、SAS、ACE、ASD和AAC，这些参数是利用超声射频数据从肿瘤区域获得的，并通过特征选择程序进行处理。选择的特征与二元分类器一起应用于化疗反应预测，在治疗开始后的第1周和第4周分别获得了70%和80%的准确性。最近的另一项研究表明，乳腺癌患者化疗后癌细胞细胞核和肿瘤微观结构的变化最初表现为QUS光谱参数图的纹理特征改变，随后其平均值发生变化。在此基础上，通过加入QUS光谱参数图的纹理生物标志物，他们的模型可以在治疗开始后第1周以高达100%的敏感性和93%的特异性区分化疗反应和无反应的患者。其他成像方式，如漫射光学成像(DOI)也显示出在量化肿瘤代谢对化疗反应的异质性变化方面的希望。在有反应和无反应的乳腺癌患者中，化疗开始后观察到基于DOI的质地参数和平均值参数的不同变化。在治疗开始后的第1周和第4周，应用这些定量生物标志物进行反应预测的预测模型的交叉验证的敏感性和特异性在80%到100%之间。
新的成像方法如化学交换饱和转移(CEST)的功效最近被评估为治疗结果预测。Desmond等人研究定量CEST指标，用于预测立体定向放射外科(SRS)治疗脑转移瘤的局部反应。收集25例患者的CEST光谱，构建酰胺质子转移加权图像、lorentzian型CEST峰振幅和宽度图以及弛豫补偿AREX度量图。该研究结果表明，CEST指标，特别是核overhauser效应(the nuclear overhauser effect，NOE)峰值振幅，可以预测SRS治疗后1个月肿瘤体积的变化。Mehrabian等通过CEST-MRI研究了胶质母细胞瘤在标准6周放化疗过程中的细胞和代谢特征。结果显示，治疗后第14天NOE的磁化传递比(MTR)与基线相比在未进展组和进展组之间有显著差异。在另一项研究中，Mehrabian等研究了CEST指标来区分脑转移的真实进展和放射性坏死。该研究结果表明，CEST参数包括NOE和amide的MTRs能够区分放射性坏死和肿瘤进展。
Kapdia等评估了体素内非相干运动(IVIM)成像与动态对比增强MRI (DCE-MRI)测量脑转移灶内的血容量。利用从20个肿瘤中获得的数据，他们得出结论，IVIM和DCE-MRI测量的血容量是不相等的。Mehrabian等设计了一项研究，评估是否可以在治疗后早期用定量MRI检测到SRS后转移性脑肿瘤的变化。采用由细胞内(I)、细胞外-血管外(E)和血管(V)组成的三水室组织模型来评估细胞内-细胞外水交换速率常数(kIE)、外排速率常数(keep)和水室体积分数(M0、I、M0、E、M0、V)。结果表明，早期kIE的变化与长期肿瘤反应高度相关。
定量成像方法已被证明在各种临床应用，特别是在癌症治疗有效。研究人员正在开发新的数据采集、生物标志物提取和多模态分析方法，用于各种诊断、组织表征和预后应用的稳健模型。
4.3 放射影像组学（RADIOMICS）
放射影像组学是一个新兴的转化研究领域，涉及高维医学成像数据的高通量挖掘，以发现定量诊断和预后生物标志物。放射影像组学分析中用于发现生物标志物的医学影像数据提取的定量特征通常分为:
•形态学特征，量化感兴趣区域的几何形状和形状，例如肿瘤。形态特征的一些例子包括体积、最大直径、表面积、伸长率和球形度。
•描述体素强度的一阶统计特征，而不考虑它们之间的空间关系，例如平均强度、标准差、能量和熵;
•二阶统计特征，也称为纹理特征，是通过计算相邻体素的强度之间的统计相互关系获得的。这些特征的一个例子是由灰度共生矩阵(GLCM)、灰度运行长度矩阵(GRLM)和灰度大小区域矩阵(GLSZM)导出的特征[ the ones derived from gray-level co-occurrence matrix (GLCM), gray-level run length matrix (GRLM), and gray-level size zone matrix (GLSZM)]。
•高阶统计特征是在对图像进行变换后获得的统计特征，例如从纹理参数图像中提取的特征。
在放射影像组学分析中，从图像及其在不同兴趣区域(包括肿瘤内和肿瘤周围区域)的转换版本中提取数百个定量特征。数据挖掘与对这些高维数据的高级统计分析结合在一起，假设这些特征的适当低维组合，可能伴随着临床数据，可以代表关键的组织特性，对个体患者的诊断、预后或治疗计划有用。由于许多提取的放射影像组特征是冗余的，放射影像组学分析的初始步骤通常包括降维和特征选择，以确定最佳的单一和混合特征，作为后续严格评估的候选特征。
在确定了最具信息量的放射影像组学特征(例如成像生物标志物)之后，下一步是分析它们与诊断、预后或治疗结果的关系。在这一步中，机器学习(ML)扮演着重要的角色，因为它是在上述分类问题中进行数据分析的强大工具。一些常见的机器学习方法包括随机森林、支持向量机和k近邻模型。随机森林是最常用的分类技术之一，它涉及在随机采样向量上训练树的组合。随机森林可以抵抗过拟合，并且能够处理高维度的大型数据集。支持向量机试图找到最好的超平面，尽可能地分离不同类的成员。k近邻算法根据之前可用数据中最近样本的类别为样本分配一个类别。
4.3.1放射影像组学与肿瘤生物学
最近的研究表明，肿瘤的放射影像组学特征与其表型、基因组和蛋白质组学特征之间存在相关性。Aerts等对1019例肺癌或头颈癌患者的CT成像数据中的440个特征进行了放射影像组学分析，这些特征量化了肿瘤的强度、形状和质地。该研究的结果表明，放射影像组学能够识别存在于肺癌和头颈癌患者中的一般预后表型，并且这些特征在肺癌和头颈癌患者的独立数据集中具有预后能力。从肺部和头颈部肿瘤的CT图像中提取的放射影像组学特征也显示出放射影像组学特征与潜在基因表达模式之间的相关性。
研究成像表型与肿瘤遗传谱之间的联系的兴趣导致了一个新的研究领域的出现，即放射影像基因组学(radiogenomics)。Diehn等研究了GBM神经影像学特征与微阵列DNA数据的关系，以便无创地绘制肿瘤内的基因表达。体积成像特征与PERIOSTIN表达有关，该基因与生存率降低、复发时间缩短和间充质GBM亚型相关。肿瘤形状和肿瘤相关的T2-FLAIR水肿也被报道为GBM分子亚型的可能成像生物标志物。Panth等研究了强力霉素诱导的GADD34肿瘤细胞的遗传变化与放射影像组学特征之间的因果关系。对小鼠肿瘤的CT图像进行放射影像组学分析。结果表明，基因诱导和/或辐照可转化为放射影像组学特征的显著变化。
考虑到放射影像组学特征与组织/肿瘤表型及其基因组和蛋白质组学特征的潜在关联，一些研究已经探索了放射影像组学特征与ML方法结合的潜力，以区分不同的组织类型，并预测或监测癌症靶向治疗的结果。Parekh等开发了一个MRI放射影像学框架来描述乳腺肿瘤生物学。他们提出的模型可以区分良性和恶性病变，敏感性为0.93，特异性为0.8。Bickelhaupt等人进行了一项研究，评估放射影像组学作为一种工具，将x线乳房x线筛查中发现的可疑病变分为良性和恶性。从每位患者的无对比剂扩散MRI中提取725个放射影像学特征，从中选择11个特征进行分类。他们的模型可以使用lasso监督的机器学习分类器实现84%的曲线下面积。Morales等人的研究表明，从低剂量CT筛查图像中提取的肿瘤周围和肿瘤内放射学特征可以识别侵袭性早期肺癌，并用于预测患者的生存。统计学均方根是用于将患者划分为不同风险组的两个放射影像学特征之一，与LOC285403和FOXF2基因的发生相关，后者与非小细胞肺癌的不良预后相关。第二个识别的特征是邻域灰度差矩阵(NGTDM)繁忙度，它是衡量从一个像素到其邻居的强度变化速度的指标。
5 .放射影像组学在肿瘤管理中的应用
在上一节中，提出了放射影像组学的正式定义，并研究了其与肿瘤遗传谱的联系。本节将讨论放射影像组学在癌症诊断、治疗和反应中的应用。我们将特别讨论放射影像组学在脑转移瘤诊断和预后中的应用。多项研究表明，使用放射影像组学分析衍生的成像生物标志物可以在治疗前或治疗后早期预测患者的治疗反应。在诊断的早期预测标准治疗的结果是极其重要的，因为它是个性化医疗范式的关键。使用放射影像组学进行反应监测也是非常可取的，并且可以促进放射影像组学引导的治疗。放射影像组学最近被用于癌症诊断、治疗反应/预后预测以及各种类型恶性肿瘤的监测，用于许多研究领域的预后评估和预测。大量研究表明放射影像组学方法在肺癌治疗中具有很高的潜力。在Huynh等的一项研究中，两种常规肿瘤特征(体积和直径)和两种CT放射学特征的结合被证明与接受SBRT治疗的I-II期NSCLC患者的总生存率相关。该研究还表明，与任何常规和临床参数不同，放射影像组学特征(wavelet-LLH-stats-range)在预测远处转移方面具有显著的预后能力(一致性指数= 0.67,q值<0.1)。
Li等研究了从治疗前计划CT扫描中提取的放射影像学特征与接受立体定向全身放疗的NSCLC患者的总生存期(OS)、无复发生存期(RFS)和局部-区域无复发生存期(LR-RFS)之间的关系。结果表明，在临床模型中加入放射影像组学特征可以提高Harrell的 C指数。Harrell的C指数是对产生风险评分的模型的拟合优度的度。它通常用于评估生存分析中的风险模型，其中数据可能被删节。Li等人研究了对比增强和非对比CT结构特征在III期NSCLC患者风险分层中的作用，超出了传统预后因素(CPFs)。他们的研究结果表明，治疗前的肿瘤结构可以提供比从CPFs中获得的更多的预后信息。Bak等人研究了反映放射学特征纵向变化的生物标志物的预后能力。采用多变量Cox回归建立了预测生存率的模型。预测模型在随访1年和3年时获得的受试者工作特征曲线下面积(AUC)分别为0.948和0.862。他们的研究表明，放射组学肿瘤特征的纵向变化可能是晚期NSCLC患者预后的生物标志物。
放射影像组学在乳腺癌诊断、监测其进展和评估其对治疗的反应方面也显示出前景。一些研究调查了放射影像组学在区分乳腺恶性肿瘤与良性病变或正常实质方面的有效性和可靠性。一般来说，研究表明，将放射影像学特征纳入标准放射影像学工作流程可以提高乳腺成像的诊断能力。在从乳腺MRI提取的放射影像学特征中，描述像素之间的随机性和不确定性的病变内熵已被证明对检测恶性肿瘤具有相当大的诊断能力。具体来说，恶性肿瘤的MRI熵值明显高于良性病变，这是由于恶性肿瘤的病变内异质性更高。在Whitney等对大型临床乳腺MRI数据集的研究中，与单独使用最大线性尺寸相比，从动态增强MRI中提取的两组放射影像学特征(不规则性和熵)可以显著提高区分良性病变和导管乳腺癌的能力。。另有两项研究表明，基于MRI的放射影像组学模型能够预测乳腺癌腋窝淋巴结转移，这意味着该模型在乳腺癌患者的诊断和预后评估中具有临床应用价值。Guo等人的另一项研究表明，浸润性导管癌(invasive ductal carcinoma, IDC)的超声图像中提取的放射影像学特征与前哨淋巴结转移具有高度相关性。
一项相关研究表明，深度学习方法可以从乳房x光检查图像中自动获得定量特征图，提前5年预测乳腺癌发展的可能性[110]。据报道，该模型的预测精度(AUC = 0.7)高于Tyrer-Cuzick模型(AUC = 0.62)[111]。tyer - cuzick模型通过计算携带乳腺癌基因1 (BRCA1)或BRCA2突变的可能性来估计女性在10年内患乳腺癌的可能性。单独使用活检标本来描述恶性肿瘤(如GBM)的一个挑战是此类肿瘤的异质性。由于肿瘤内部的异质性，局部标本往往不能准确反映肿瘤其他部位的特征[112]。使用体积磁共振成像放射组学可以为了解胶质母细胞瘤的关键特征提供关键信息，胶质母细胞瘤是最常见的星形细胞性原发性脑恶性肿瘤，在北美和欧洲，每10万成年人中每年发病率为2至3例[113]，[114]。在最近的一项研究中，使用MRI放射学特征揭示了具有不同临床和分子特征的三种不同亚型GBM(异柠檬酸脱氢酶-1 (IDH1)， o6 -甲基鸟嘌呤- dna甲基转移酶，表皮生长因子受体变体III (EGFRvIII)和转录组亚型组成)，证明了这些特征的预后价值[115]。在另一项研究中，Lu等人提出了一种使用MRI放射组学和三级机器学习模型对GBM和低级别胶质瘤进行分类的模型[116]。该模型能对胶质瘤的IDH和1p/19q状态进行分类，AUC为0.92%，准确率为87.7%。Li等人研究了图像标准化参数对全自动放射组学模型的可重复性和预后性能的影响，该模型用于预测诊断为GBM的患者的总生存[117]。他们已经表明，体素大小、量化方法和灰度等级可能对GBM总生存预测的放射学特征的可重复性和预后性能有影响。Beig等人提出了一种方法，利用标准MRI上肿瘤栖息地的放射学特征来创建生存风险评分，以预测GBM的无进展生存期(PFS)，并获得这些预后放射影像学特征的生物学基础。在该研究中，放射基因组学分析揭示了MRI放射影像学特征与细胞分化、细胞粘附和血管生成的信号通路的关联，这些信号通路有助于GBM的化疗耐药。
5.5.1放射影像组学在脑转移治疗中的潜在作用
鉴于作为脑转移瘤患者标准医疗的一部分所获得的大量MRI和CT数据，放射影像组学具有很好的应用潜力，可为临床提供一种高效且无创的方法来表征转移性脑肿瘤并预测其治疗结果。与原发性脑肿瘤相似，脑转移瘤在肿瘤内具有异质性。此外，手术活检的脑转移瘤的遗传谱可能与其他脑远处转移瘤不同。例如，这些未活检的区域可能对靶向治疗表现出临床相关的敏感性。在这种情况下，放射影像组学可以作为一种临床可行的选择，为剩余未切除的肿瘤段提供潜在独特的靶向药物。
高达20%的脑转移性肿瘤在放疗后仍有进展，可能需要几个月的时间才能在随访影像中显示出明显的进展。Karami等最近提出了一种基于MRI的放射影像学框架，用于早期预测接受大分割立体定向放疗(SRT)的脑转移瘤患者的治疗结果。通过多步骤特征提取/约简/选择框架构建定量MRI (qMRI)生物标志物，然后将其输入支持向量机分类器以预测局部控制(LC)或局部失效(LF)的结果。图2显示了他们基于放射影像组学的预后预测框架方案。在对比增强T1w和T2-FLAIR图像中提取的肿瘤和水肿区域及其相应边缘的各种几何和纹理特征中，最具预后能力的最佳qMRI生物标志物是从脑水肿、肿瘤边缘和病变边缘提取的生物标志物，而不是肿瘤本身。图3显示了代表性LC和LF肿瘤在基线和第一次随访时获得的5个选定的MRI放射影像学特征的空间变化。由这5个特征组成的qMRI生物标志物预测LF预后的AUC为0.79，交叉验证的敏感性和特异性分别为81%和79%。风险评估分析表明，预测为LC的患者的生存率明显高于预测为LF的患者。
图2.中基于放射影像组学的预后预测框架方案。(a)二值蒙版，包括肿瘤专家勾画的肿瘤(a)、水肿半自动分割(B)、肿瘤边缘(C)和病变边缘(D)。(B)二值蒙版中提取T1w和T2-FLAIR图像的几何和纹理特征。(c)基于相关性的特征约简(A)和多步特征选择(B)。(d)使用SVM分类器的结果预测(LC vs LF)。
图3中LC/LF预后最佳qMRI生物标志物特征的代表性参数图。参数图显示了基线和第一次随访时获得的具有LC (a)和LF (b)结果的代表性肿瘤的MR图像的特征的空间变化。给出了每个特征在第一次随访时相对基线的平均相对变化(Δ mean)。
Mouraviev等最近的一项研究调查了MRI放射影像学特征是否为预测SRS治疗后脑转移局部控制的临床变量提供了任何额外的价值。在术前增强的T1w和T2-FLAIR图像上，从肿瘤核心和肿瘤周围区域提取440个放射影像学特征。根据重采样随机森林特征的重要度选择最重要的放射性特征。结果表明，在临床特征集合中加入前10个放射影像学特征中的任何一个，都大大增加了ROC曲线下的面积。
在30%的脑转移性肿瘤患者中，脑转移的诊断先于肿瘤原发部位的诊断。对于这些患者，快速确定癌症的原发部位对于治疗计划和预后至关重要。Kniep等最近研究了在诊断时原发病变未知的患者中，利用MRI放射影像学特征和多类机器学习方法进行脑肿瘤组织学分类的可行性。本研究使用的数据集包括来自乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胃肠道癌和黑色素瘤的转移灶。采用随机森林机器学习算法对1423个定量图像特征和基本临床参数进行评估。在这些特征中，有59个特征被基尼杂质度量列为最重要的特征，包括29个一阶特征和20个纹理特征。五类问题的ROC曲线下面积介于0.64(非小细胞肺癌)和0.82(黑色素瘤)之间。分类器的预测性能优于放射科医生的读数。
Chen等开发并评估了一种基于平扫CT的放射影像组学模型，用于预测T1类肺腺癌患者的脑转移瘤(BM)。共纳入89例T1类肺腺癌患者，并将其分为BM患者(n = 35)和无BM患者 (n = 54)。从每位患者的未增强胸部CT图像中共提取1160个定量放射影像学特征。研究了三种预测模型，包括临床模型、放射影像组学模型和混合(临床加放射影像组学)模型。采用10倍交叉验证来评估模型的预测性能。在预测性能方面，混合模型的敏感性和特异性分别为82.9%和83.3%，而临床模型的敏感性和特异性分别为82.9%和57.4%，放射影像组模型的敏感性和特异性分别为80.0%和81.5%。
虽然诊断为黑素瘤脑转移的患者预后较差，但最近使用免疫检查点抑制剂(ICI)治疗的进展已经在一些患者中产生了持久的反应。在最近的一项研究中，Bhatia等证明，在接受ICIs治疗的黑色素瘤脑转移患者中，高阶MRI放射学特征可以根据总生存期对患者进行分层。具体来说，当p值为0.001时，高斯边缘特征的拉普拉斯函数可以最好地区分结果的变化。
对比增强MRI在鉴别复发性脑转移和放射性损伤方面往往仍不确定。为了解决这一问题，Lohmann等人提出了FET-PET /MRI联合放射影像学模型。使用GLCM、NGLDM和GLRLM方法对原始和滤波后的CE-MRI图像计算42个纹理特征，并对FET-PET图像进行汇总。在特征选择后，使用最多五个特征开发逻辑回归模型，以避免过拟合。分别为每种成像方式和FET - PET/MRI联合特征构建模型。混合模型鉴别放射损伤与复发性脑转移的诊断准确率为89%，敏感性为85%，特异性为96%。对于FET-PET训练的模型，准确率为83%，敏感性为88%，特异性为75%，而对于CE-MRI训练的模型，准确率、敏感性和特异性分别为81%、67%和90%。本章讨论了放射影像组学在癌症的诊断、预后和治疗计划中的应用，特别是脑转移性肿瘤。有大量的研究支持放射组学在癌症治疗中的有效性。成像技术和数据驱动算法的进步为开发和评估标准化的基于放射学的神经肿瘤学平台创造了机会，这些平台可以促进脑转移患者的有效个体化治疗。
5.2最后评论
放射影像组学在单独或与其他临床信息结合改善癌症诊断和预后方面显示出良好的潜力。在脑转移瘤的患者中，由于肿瘤内部的异质性，肿瘤活检通常不能描述肿瘤的整体特征。放射影像组学可以在组织学、表型、基因组谱和放射抗性方面提供潜在的宝贵信息来表征肿瘤。此外，放射影像组学可以潜在地用于预测治疗结果和区分肿瘤进展和治疗效果。话虽如此，在将放射影像组学整合到临床决策之前，必须解决一些挑战。许多基于放射影像组学的模型不能为其预测提供任何可能性，而可能性在临床中起着重要作用。例如，与EGFR扩增可能性为99%的肿瘤相比，具有55%可能性的肿瘤特征与具有99%可能性的肿瘤特征具有不同的临床意义。另一个挑战是放射影像学特征应该是生物学上可解释的，因为纯粹的黑盒方法在临床诊断、预后和改变标准治疗方面是不可采用的。放射影像组学显示出有希望的结果，并与潜在的组织特征有很强的联系，但需要进一步的工作来提高其可解释性，并证明其在从更大的患者队列中获得的多机构数据上的稳健性能。
