《World Neurosurgery》杂志 2024 年11月 21日在线发表西班牙Jimenez Diaz Foundation University Hospital的Monica Lara-Almunia , Nuria E Martinez Moreno , Cristina V Torres Diaz, 等撰写的《伽玛刀放射外科，中央外侧丘脑毁损术和慢性神经性疼痛。一项长期随访的前瞻性单中心研究。Gamma Knife Radiosurgery, central lateral thalamotomy and chronic neuropathic pain. A prospective single center study with long term follow-up》（doi: 10.1016/j.wneu.2024.11.028. ）。
目的：
神经性疼痛影响大约7-10%的普通人群。它的风险随着年龄的增长而增加，并且可以影响任何性别的个体。治疗神经性疼痛通常需要多种策略的结合。对于药物治疗失败并出现慢性症状的患者，可以考虑手术治疗。中央外侧核（CLp）的后部是治疗这些病例的一个有希望的靶标。我们介绍了我们在中央外侧核（CLp）后部使用伽玛刀手术（GKS）治疗难治性神经性疼痛的经验，研究了其在文献中治疗前疼痛持续时间最长的患者中的长期疗效和安全性。此外，我们检查了可能影响该技术结果的某些因素。
神经性疼痛的特征是“由体感觉神经系统的损伤或疾病引起的疼痛（pain caused by a lesion or disease of the somatosensory nervous system）”。其通常被描述为烧灼、射击、电击或刺痛的感觉（ burning, shooting, electric shock-like, or stabbing sensation）。它还会导致对触摸、温度变化甚至是通常不会引起疼痛的最小刺激的敏感性增加。
据估计，神经性疼痛影响了大约7%-10%的普通人群。这种流行率因具体的潜在原因和所研究的人群而异。慢性疾病（糖尿病性神经病变和多发性硬化症）、感染（带状疱疹后神经痛）以及创伤或手术引起的神经损伤等情况都是神经性疼痛的主要原因。神经性疼痛的风险随着年龄的增长而增加，并且可以影响任何性别的个体。
今天，慢性神经性疼痛仍然是临床和解剖生理水平上的一个重大问题。神经性疼痛的治疗是复杂的，通常包括多种方法，如生活方式的改变（平衡饮食和控制压力）、物理治疗、局部治疗（含有利多卡因或辣椒素的药膏）、药物治疗（抗惊厥药和抗抑郁药）、神经阻滞或经皮神经电刺激手术治疗是对药物治疗无效或症状慢性的患者的一种选择。自20世纪50年代立体定向术出现以来，内侧丘脑毁损术治疗神经性疼痛已从其他病变手术如中脑毁损术和扣带回毁损术中脱颖而出。它们因其并发症发生率低和引起医源性疼痛的风险最小而得到认可。
基于临床、生理和解剖学数据，丘脑中央外侧核（CLp）的后部是治疗慢性神经性疼痛的一个有希望的靶点。本研究旨在分享我们使用伽玛刀（GKS）进行中央外侧丘脑毁损术的经验，评估其在难治性神经性疼痛患者中的有效性和安全性。此外，我们还调查了可能影响结果的因素。根据文献综述，目前仅发表了1篇与CLp丘脑毁损术联合GKS相关的系列文章。我们的工作包括对患者的长期随访以及文献中报道的最长的治疗前难治性神经性疼痛持续时间之一。
方法：
我们进行了一项前瞻性研究，涉及9名在2020年至2023年间接受GKS的患者。我们采用Icon型伽玛刀和Vantage型立体定向框架。计划过程包含双重定位系统。评估包括使用视觉模拟量表（VAS）和巴罗神经学研究所（BNI）量表（6个月，12个月，然后每年）。采用SPSS25进行数据分析。
目的与数据获取
我们的团队对9例患有慢性神经性疼痛的患者进行了前瞻性分析。这些患者在2020年11月至2023年期间接受了伽玛刀治疗，这标志着我们医院开始采用这种治疗方法。
为了建立数据库，我们分析了每个病例的18个变量，包括人口统计学和临床患者特征、放射影像和手术技术的细节。
手术过程
手术干预是由神经外科医生、放射肿瘤学家和医学物理师组成的统一团队协同进行的，所有这些都在一个机构内进行。
我们使用Vantage型立体定向框架（Elekta Instruments，瑞典）进行固定，并进行了层厚为1毫米的三维T1加权磁共振成像（MRI）系列，包括对比增强序列，以及层厚为2毫米的三维T2加权MRI系列（美国通用电气）来描绘解剖结构。此外，当患者被定位在伽玛刀上时，进行了0.6 mm层厚的立体定向计算机断层扫描，以确保手术的准确性。然后，使用双定位系统，我们将Leksell Gammaplan软件（Elekta AB）与我们的工程师开发的计算机程序结合起来，并整合Schaltenbrand地图集，对共同注册的神经成像，MRI和计算机断层扫描进行计划。
CLp的理论坐标为后联合外侧(x)7 - 12mm、前方1 - 2mm(y)和联合平面上方的4 - 6mm(z)[The theoretical coordinates of the CLp were 7–12 mm lateral (x), 1–2 mm anterior to the posterior commissure (y), and 4 to 6 mm above the level of the intercommissural plane (z).]。它们是根据第三脑室的形态而调整的。解剖参照为缰带和髓纹。
靶向过程采用4毫米等中心靶点。最大剂量为130 Gy （瑞典Elekta Instruments，Icon型伽玛刀，）（图1A-C）。
图1。(A)矢状面，(B)轴状面，(C)冠状面。对比增强3D T1加权1mm层厚。病人5：剂量示91 Gy（黄色）和10 Gy（绿色）等剂量线。最大剂量为130Gy。坐标，右CLp (mm): x = 7.2；y (距离 CP) = 2；Z = 6；左CLp (mm): x =−7.5；y (距离 CP) = 1.5；Z = 6。3D,三维;CLp，中央外侧核的后部。
临床和放射影像学方面的评估
患者于神经外科监护6小时，当日出院。
在术前和术后6个月、12个月以及随后每年进行临床评估。使用视觉模拟量表（VAS）10和巴罗神经学研究所（BNI）量表评估疼痛水平，其中包括以下等级：I级（无痛，无需药物治疗），II级（偶尔疼痛，无需药物治疗），IIIa级（无痛，但仍需要药物治疗），IIIb级（部分疼痛得到药物控制），IV级（疼痛改善，但药物控制不足）和V级（无疼痛缓解）。
我们将BNI I级分类为完全疼痛缓解的指标，而BNI II至IIIb级被认为反映了充分的疼痛缓解。相反，BNI评分为IV级和V级的患者被归为治疗失败。此外，复发被定义为治疗前恢复到临床状态。
每年使用MRI图像进行放射学评估，以分析治疗后解剖结构的潜在改变。这些评估是由一位独立的神经放射影像学家进行的，他没有直接参与患者的治疗过程。
数据分析
采用SPSS 25.0软件（SPSS Inc., Chicago, Illinois， USA）进行统计分析。
描述性分析包括定性和定量变量。因变量变化的评估采用了Wilcoxon检验。为了探究两个自变量之间潜在的统计相关性，我们采用了Mann-Whitney U检验和Rho Spearman检验。当P < 0.05时，认为结果有统计学意义。
结果：
我们的研究包括6名女性和3名男性，平均年龄为52.3±17.4岁。最大剂量为130Gy（8次双侧，1次单侧）。术后中期（1年）8例（88.9%）患者疼痛明显缓解（VAS p=0.011;BNI I-IIIa）。中位随访时间为24.8±8.2（12-37个月）。最后一次评估时，所有患者均保持改善（VAS p=0.018;BNI I-II-IIIa/b）。我们发现患者年龄（p=0.329）、治疗前疼痛持续时间（p=0.469）、多次手术治疗（p=0.750）或疼痛病因（p=0.25）与CLp丘脑毁损术后较差的预后无关联。到目前为止，没有一例复发。永久性并发症发病率和死亡率均为0%。
患者人口统计学和病理特征
我们的研究检查了9例在我科接受伽玛刀治疗的慢性神经性疼痛患者。
患者组女性6例（66.6%），男性3例（33.3%）；比例为2:1。患者行丘脑毁损术时的平均年龄为52.3±17.4岁（24 - 77岁）。
所有患者都经历了严重的治疗难治性疼痛综合征，疼痛敏感性明显受损。5例（55.6%）患者出现特发性三叉神经痛（2、5、7、8、9例），2例（22.2%）患者术后出现继发性三叉神经痛(1例行左桥小脑角脑膜瘤切除术，1例；1例左眼摘除（病例6），1例（11.1%）患者出现非典型面部疼痛（病例3），1例（11.1%）患者在左侧颞动静脉畸形切除术后出现丘脑疼痛（病例4）。在该患者中，脑部MRI显示手术后左侧颞叶改变，左侧丘脑改变可能对应于胶质细胞增生区域。然而，这个胶质区域不影响左CLp的靶向性。
疼痛主要表现在右侧(55.5%；N = 5)。
在所有病例中，术前VAS评分≥8，表明疼痛剧烈，而术前BNI评估确定为V级，表明疼痛没有缓解。
8名患者（88.8%）曾接受过多次手术以缓解疼痛，包括三叉神经根切断术（44.4%）；N = 4)，蝶腭神经节阻滞术(42.9%；N = 3)，或微血管减压术(66.6%；n = 6)。相反，有1例患者曾因三叉神经痛接受过GKS治疗。术前6例患者服用抗抑郁药、苯二氮卓类药物5种、抗癫痫药物8种、阿片类药物2种、抗精神病药物5种。
疼痛综合征的持续时间，即从疼痛发作到丘脑毁损术的时间为9.5±4.6年。
最大剂量为130Gy。双侧病变8例（88.9%），单侧病变1例（11.1%）。视束被认为是关键结构。其受照的辐射总是少于4Gy。治疗时间为105.9±24.7 min。
数据如表1所示。
表1。患者及其病理描述。
临床和放射影像学评估结果
在术后1年的即时和短期内，观察到8例患者（88.9%）有相当程度的疼痛缓解，并有不同程度的改善(VAS = 6, n = 2；VAS = 5, n = 2；VAS = 4, n = 3；VAS = 0, n = 1)，而1例患者（11.1%）没有任何改善。这些结果具有统计学意义（P = 0.011）。报告疼痛改善的患者表明疼痛大约在术后第4或第5个月开始发生。具体来说，8例患者报告没有疼痛但继续用药（IIIa级），而1例患者保持不变（V级）。因此，88.9%的病例达到了最初的积极结果，疼痛完全或充分缓解。
中位随访时间为24.8±8.2个月，12- 37个月。在最终评估时，所有8名对治疗有反应的患者继续表现出持续或充分的改善(VAS = 7, n = 2；VAS = 6, n = 3；VAS = 4, n = 1；VAS = 3, n = 1；VAS = 0, n = 1；P = 0.018)，与干预前相比用药剂量减少(IIIb级，n = 2；IIIa级，n = 4；二级，n = 1；I级，n = 1)（图3）。到目前为止，没有患者复发。GKS术后临床改善率为88.9%。1例患者，病例9(11.1%)，双侧治疗，治疗6个月后右侧丘脑区出现脑水肿。临床表现为术后3个月无疼痛。患者无症状，但我们开始使用低剂量皮质类固醇（地塞米松每12小时2毫克，持续3个月）以预防潜在的神经系统并发症。在我们的研究中，治疗后未发现永久性神经系统并发症（表1）。
在每次随访中，MRI放射影像学评估显示GKS后的实质改变。病灶大小约为0.2 cc，以伽玛刀4mm等中心处钆剂增强区域的范围为特征，右侧CLp坐标为x = 7.5±1.2；y（距离后联合PC） = 1.5±0.6；z = 5±0.7，左CLp坐标x = 7.5±0.9；y（距离后联合PC） = 1.3±0,6；z = 5.2±0.7（图2）。
图2。(A)轴向和(B)冠状面增强3D T1加权1mm厚度。患者1：右侧显示约0.2 cc的病变。坐标：x = 7.2；y (CP) = 1.4；Z = 5。3D 三维。
图3。疼痛改善时间表（治疗前和治疗后6、12、24和36个月）。
在我们的系列研究中，我们发现患者的年龄之间没有关联(P = 0.329；Rho Spearman = 0.39，弱相关)、治疗前疼痛持续时间(P = 0.469；Rho Spearman = - 0.30，弱相关)，或既往多次手术治疗疼痛（P = 0.750）和CLp丘脑毁损术后较差的临床结果。同样，3例（33.3%）患者在不同的手术治疗后出现直接神经损伤引起的疼痛。我们观察到这些患者与特发性疼痛患者的预后无显著差异（P = 0.25）。
讨论：
在20世纪早期，外科治疗慢性神经性疼痛的努力集中在破坏负责其起源和传播的复杂途径上。采用消融手术，针对不同的大脑区域，如前扣带回皮层、丘脑和中脑。
然而，由于脑干手术引起的许多并发症，立体定向丘脑毁损术成为首选的手术方法。最初，丘脑毁损术主要针对外侧丘脑，因为它在传递疼痛的感觉辨别维度方面起作用。这些手术常常导致躯体感觉障碍的显著发生率。通过这种方式，内侧丘脑毁损术在20世纪40年代后期作为一种替代方法被引入。靶标主要包括板内核尾部（the caudal intralaminar nuclei）（如中央中核/旁核复合体）、内侧枕核、后复合体和中央外侧核[the Centre median/parafascicular complex), medial pulvinar, posterior complex, and central lateral nucleus]。其很快被认为是降低并发症发生率的靶标，没有医源性疼痛表现或躯体感觉缺陷的风险。
在20世纪90年代，Jeanmonod等通过多结构研究和术中单细胞记录描绘了内侧丘脑内中央外侧核（CLp）的后部[ the central lateral nucleus (CLp) within the medial thalamus ]。他们将这种结构整合到一个广泛的丘脑皮质网络中，该网络负责神经性疼痛的各种感觉、认知和情感成分。
此外，这些研究证明了在外科消融手术中靶向CLp的几个优势。其中包括CLp被整合到一个广泛的网络中，包括整个身体表征，允许它潜在地解决任何部位的疼痛；CLp不参与疼痛网络的直接执行，从而避免了触发新的医源性丘脑皮质节律障碍因素或降低体感觉功能的风险；最后，它的解剖位置为神经外科医生提供了一个容易接近的目标，将相邻脑结构的风险降至最低.因此，这些特征使神经外科医生的兴趣集中在这个核上，并决定了我们之前在CLp射频热消融方面的经验，在我们的系列中选择了这个靶点。
CLp消融已采用多种技术进行。目前，三种主要的消融策略包括射频热消融、磁共振引导聚焦超声热消融和立体定向放射外科。
射频热消融通过在目标解剖区域内由振荡电场产生的热的应用诱导毁损。
使用该技术发表的最大系列研究（n = 96）显示，总体疼痛缓解为45.7±39.6%，其中53%的患者估计疼痛缓解超过50%，而18.7%的患者疼痛完全缓解。11.5%的患者出现并发症（脑室内出血、丘脑水肿、丘脑出血和顶盖前区障碍），其中1例导致长期严重残疾。此外，研究还发现，持续疼痛患者的平均缓解率为20.4±25.8%，而间歇性（发作性或阵发性）疼痛患者的平均缓解率为66±39.2%。
磁共振引导的聚焦超声热消融通过提供高信号的超声束产生毁损。这些超声束被靶标大脑区域吸收，在那里它们转化为热量，导致组织被破坏。
最广泛的系列，如Jeanmonod等人的工作，23例12例，或Gallay等人的工作，24例55例患者，分别给出了49%（3个月）和57%（1年）的中位疼痛缓解，23和42±32%（3个月）和43±36%（1年），24例。平均手术时间5.3±1.9小时（3.2 ~ 10小时）。在每个系列中报告了一个严重的不良事件。
早在1951年，Leksell就设想放射外科是一种治疗疼痛的消融技术，旨在在大脑或神经组织中制造精确的局灶性病变。在他1971年发表的题为“三叉神经痛的立体定向放射外科”中，Leksell博士专门靶向三叉神经的半月神经节段，在治疗三叉神经痛方面取得了成功。
使用GKS进行CLp丘脑毁损术的首例报道由Franzini等于2020年发表，该组于2023年发表了一系列涉及21例患者的研究，其中已有报道的8例，26例使用GKS进行CLp毁损。目前已发表的文献中未见其他系列。作者注意到12例（57%）患者在3个月后疼痛显著减轻，7例（33%）患者在最后一次随访(中位随访为28个月；四分位数间距12-48个月)。5例（24%）患者出现疼痛复发。疼痛复发的中位时间为36个月。与所有其他患者相比，三叉神经传入神经阻滞疼痛（trigeminal deafferentation pain ）患者的改善更为普遍（P = 0.009）在我们的研究中，1年的良好疼痛缓解率为88.9% (n = 8) (P = 0.011)，这一情况在最后一次访谈时保持不变(P = 0.018；平均随访24.8±8.2个月)。1例（11.1%）患者接受左眼摘除，无任何反应。由于这种干预，这个病人卷入了法律程序，我们认为关于疼痛的临床评估可能有偏倚。
到目前为止，没有患者复发，平均随访时间与发表的系列研究相似。然而，我们的范围上限（12-37个月）仍然低于该系列。
找到最佳剂量的GKS治疗是一个关键问题，平衡实现有效性，同时尽量减少相关的风险或并发症。已发表的系列报道称，10例患者（2例单侧和8例双侧）的最大剂量为130 Gy， 11例患者（3例单侧和8例双侧）的最大剂量为140 Gy。在我们的系列研究中，我们对所有病例（1例单侧和8例双侧）均采用了130 Gy的最大剂量。单侧病例为病例1。该病例是从我们地理所覆盖范围以外的一家医院转诊到我们医院的。在第一次放射外科中，患者接受了先前切除的脑膜瘤的其余部分的治疗（该手术引起了患者的疼痛症状）和单侧丘脑毁损术。患者计划在6个月后进行第二次放射外科以完成双侧丘脑切开术。但是，由于资金紧张，病人所在的医院没有批准治疗。如我们所示，除1例患者外，所有患者在近期和最后一次随访中均获得显著改善，无副作用或复发，与患者年龄（P = 0.329）、治疗前疼痛持续时间（P = 0.469）、疼痛病因（P = 0.25）或既往手术治疗疼痛（P = 0.750）无关。此外，在最后一次评估中，有反应的患者术前疼痛药物的摄入量显著减少。因此，我们认为130Gy的最大剂量足以治疗这些患者。
最后，GKS治疗是一种外科技术，无需像热消融技术那样经皮将探针插入目标组织。这一事实有力地降低了出血和感染的风险在我们的研究中，我们发现了一个治疗后6个月水肿的病例，对类固醇治疗反应良好（11.1%）。我们未观察到任何永久性神经系统并发症（0%）。另一方面，尽管MRgFUS可以立即缓解疼痛，但两种技术公布的3个月疼痛缓解数据非常相似。此外，与MRgFUS相比，由于设备的设计和治疗时间少于2小时，GKS技术可能更适合患有某些合共病（抗凝血和抗血小板聚集）或幽闭恐惧症的患者。
我们在表2中提出了CLp丘脑毁损术的文献综述。
表2。中央外侧核后部丘脑毁损术的消融技术综述。
结论：
我们的研究结果表明，使用GKS治疗双侧CLp是治疗耐药神经性疼痛的有效和安全的方法。这种简单、准确和非侵袭性的手术技术有效地实现了对各个局部区域的疼痛控制，并维持了持久的临床反应，即使在多次手术干预或延长疼痛持续时间的患者中也是如此。这些发现鼓励我们考虑这种技术是对这些患者非常有益的策略。
对于经历神经性疼痛的个人来说，重要的是与医疗保健专业人员密切合作，制定个性化的治疗计划，以满足他们的特定需求和情况。作为一个规则，疼痛管理程序的方法应该从非侵袭性的替代方案发展到更具侵袭性的替代方案。
伽玛刀放射外科是一种简单、准确、无创的手术技术，适用于慢性神经性疼痛患者，不需要经皮将探针插入靶标组织。治疗在一次疗程中进行，患者完全清醒，甚至涉及双侧病变。我们的研究结果表明，通过恢复某些由神经性疼痛状态改变的丘脑皮质动力学，GKS消融CLp对于治疗耐药神经性疼痛既有效又安全。与其他系列或消融手术相比，使用的放射剂量有效地实现了不同局部区域的疼痛控制和并发症发生率，尽管患者的复杂性和疼痛持续时间延长，但临床反应的持久性也适当。
