《Journal of Neurosurgery》杂志 2024年11月29日在线发表美国Wake Forest University School of Medicine的Alexander C Horn , Arian Kolahi Sohrabi, Michael D Chan ,等撰写的《伽玛刀放射外科治疗微血管减压术后复发性三叉神经痛。Gamma Knife radiosurgery for relapsing trigeminal neuralgia following microvascular decompression》（doi: 10.3171/2024.7.JNS232274. ）。
目的：
伽玛刀放射外科治疗是治疗难治性三叉神经痛（TN）的一种有效方法。然而，关于GKRS治疗对微血管减压（MVD）术后复发性TN的有效性的数据缺乏。本研究的目的是描述MVD后补救性GKRS的反应率、并发症、疼痛缓解的持久性和疼痛复发的预测因素。
三叉神经痛（TN）是一种使人衰弱的神经系统疾病，患者沿三叉神经分布经历严重的疼痛发作。这种疼痛会严重影响生活质量和功能虽然医疗管理是TN的第一线治疗，但近40%的患者最终对药物产生难治性，需要手术治疗对于药物难治性的患者，微血管减压术（MVD）和伽玛刀放射外科（GKRS）是治疗和毒性不同的治疗选择。MVD是可以治愈的，但也有进行侵袭性开颅手术的风险GKRS是非侵入性的，但受疼痛缓解的中位持续时间约为5年的限制。因此，MVD是年轻、健康患者的治疗选择，而老年或身体虚弱的患者则更通常接受放射外科或其他侵袭性较小的手术。
尽管MVD治疗TN的有效性得到广泛认可，但MVD后疼痛确实会复发，长期复发率为15%-35%。如果发生复发，临床医生可能会选择重复MVD。然而，当MVD后疼痛复发时，患者的偏好或不断发展的医学合并症可能导致使用微创入路，如GKRS。然而，与TN的原发性GKRS相比，MVD后补救性GKRS的作用和潜在有效性尚不明确。
为此，我们对在维克森林大学医学院接受GKRS治疗的MVD后疼痛复发的TN患者进行了单中心回顾性评价。由于我们有大量的MVD和GKRS病例，我们的机构在评估MVD后复发性TN的补救性GKRS的有效性方面具有独特的优势。
方法：
回顾性研究维克森林大学医学院所有接受GKRS治疗Burchiel 1型TN （TN1）或2型TN （TN2）疼痛的患者。疼痛采用巴罗神经学研究所（BNI）疼痛强度评分进行测量。初始疼痛反应BNI评分为I-III后，BNI评分为IV或V构成复发。使用Kaplan-Meier估计器表征疼痛缓解的持久性。使用Cox回归模型研究复发的预测因素。p < 0.05为差异有统计学意义。
补救性治疗的患者群体和临床决策
维克森林大学医学院机构审查委员会批准了这项研究。使用威克森林放射肿瘤学部门的前瞻性数据库来确定1999年至2022年期间因TN接受GKRS治疗的所有患者。只有诊断为Burchiel 1型TN （TN1）或2型TN (TN2)44的患者在同侧MVD后疼痛复发后接受GKRS纳入本研究。一般来说，在MVD后出现复发性TN时，我们医院的患者由一个多学科团队进行评估，包括神经外科医生、神经科医生和放射肿瘤学家。我们的团队通力合作，为每位患者制定最合适的治疗方案。药物治疗被认为是治疗的第一线；然而，如果证明无效或被认为不合适，则评估重复MVD，经皮三叉神经根切断术或补助性GKRS等手术选择。我们的设施是该地区GKRS的主要转诊中心，这对患者转诊和治疗偏好有很大影响。因此，由于我们在该领域的专业能力和专业知识，相当数量的患者选择GKRS作为首选治疗方式。考虑到临床因素和个人喜好，我们与患者充分讨论所有可能的治疗方案，以制定一个双方都能接受的治疗方案。
立体定向放射外科治疗
由神经外科医生、放射肿瘤学家和医学物理学家组成的多学科团队对患者进行治疗。所有患者均采用刚性四螺钉Leksell G型头架（Elekta）固定。当天在3T MRI扫描仪（GE Healthcare）上对大脑进行MRI检查。根据MRI方案，获得2 mm T1加权轴向平扫片和2 mm T2加权轴向片。在Leksell GammaPlan治疗计划系统（Elekta）上进行治疗计划。
在2012年之前，我们的机构标准剂量是按照100%等剂量线处方的90 Gy。2012年，我们的机构理念转变为在100%等剂量线上处方85 Gy的处方，因为有出版物表明该剂量足以治疗TN，在我们的早期经验中，等剂量中心点通常是这样放置的，50%等剂量线与脑干相切。大约在2008年之后，等中心点通常被放置在三角部边缘。2009年之前，使用伽玛刀C型 -单元（Elekta）进行治疗，之后使用Perfexion型单元（Elekta）进行治疗。
随访和疼痛反应评估
患者通常在GKRS治疗后3-6个月返回进行治疗后临床再评估。如果在此评估中疼痛控制足够，则根据需要对患者进行临床随访。通过标准化的电话访谈对患者进行长期随访（BNI）评分系统用于评估基线和Barrow神经学研究所治疗后的反应：BNI评分I，完全无疼痛和不需要药物治疗；BNI评分II，有部分疼痛，但不需要药物治疗；BNI评分为III，有疼痛，但经药物有效控制；BNI评分为IV，疼痛未得到充分的药物治疗；BNI评分为V，疼痛严重或疼痛无缓解。
对GKRS有积极反应是在第一次随访时BNI评分为I - III。对于首次随访时BNI评分为I-III的患者，后续随访时BNI评分为IV和V构成疼痛复发。GKRS或MVD后治疗失效的日期为BNI评分IV或V的疼痛复发日期。在补救性GKRS治疗后疼痛复发后，由同一多学科团队对患者进行重新评估，以确定最合适的下一步治疗。
统计分析
对该队列进行描述性分析。定性变量以数字和百分比表示，定量变量以均值和标准差表示。补救性GKRS的毒性概况用数字和百分比进行了总结。建立Kaplan-Meier曲线来说明在补救性GKRS后的第一次随访中有疼痛反应（BNI评分为I-III）的患者无复发估计的比例。如果没有复发，则在最后一次随访时进行检查。同时计算疼痛复发的中位时间。在已有研究的基础上，我们研究了10个变量作为补救性GKRS术后疼痛复发的潜在预测因素：GKRS时TN症状持续时间，性别，GKRS时年龄，GKRS后首次随访疼痛缓解程度， TN症状偏侧性，5 TN诊断，MVD前射频消融（RFA）史，GKRS前神经外科手术次数， GKRS后面部麻木， MVD后24个月内疼痛复发。首先，为每个因素构建单因素Cox回归模型。单变量分析后，为了避免模型过拟合，在多变量Cox回归模型中只纳入p值< 0.20的相关因素。Kaplan-Meier分析和log-rank测试被用于可视化和比较疼痛反应耐久性。在适用的情况下，使用Fisher的精确测试来比较补救性GKRS的反应率。p < 0.05为差异有统计学意义。如果患者在第一次GKRS随访时疼痛没有改善，或者MVD后疼痛复发的时间不确定，则排除在Cox回归和Kaplan-Meier分析之外。采用RStudio version 2023.9.0.463 （Posit）进行统计分析。
结果：
2065例TN1或TN2患者中，59例MVD术后接受GKRS。49例（83.1%）患者在GKRS治疗后第一次随访时BNI疼痛评分为I-III。复发的中位时间为1.75年；1年、2年和5年的复发率分别为77%、45.9%和30.7%。MVD前射频消融显著降低了对补救性GKRS治疗初始反应的可能性（Fisher精确检验，p = 0.02）。在控制基线和临床特征后，面部麻木显著降低疼痛复发的可能性(Cox回归，HR 0.15, 95% CI 0.03-0.73；P = 0.01)。相反，较差的初始疼痛反应显著增加疼痛复发的可能性(Cox回归，HR 3.64, 95% CI 1.02-12.95；P = 0.04)。原始MVD后24个月内疼痛复发不能预测补救性GKRS后疼痛缓解的持久性(Cox回归，HR 0.94, 95% CI 0.40-2.22；P = 0.89)。补救性GKRS治疗的总毒性率为35.6%。
患者人群
1999年至2022年间，59例患者接受了GKRS作为MVD后复发性疼痛的补救性治疗。其中，49例（83.1%）表现出治疗反应，在最初随访时BNI评分改善至I-III。然而，只有47名有应答者有必要的MVD数据，包括MVD手术的确切日期和MVD后复发等关键细节，这对我们的分析至关重要。
在这47例患者中，22例（46.8%）在我院进行了mvd，并在我们的健康记录系统中提供了手术记录。其余25例（53.2%）的MVD是在其他机构进行的，或者在我们最早的可用记录之前进行的，因此缺乏足够详细的操作笔记。表1给出了整个队列59例患者和47例患者的基线和随访特征，这些患者不仅具有必要的MVD数据，而且还显示出对补救性GKRS的治疗反应。对于这47例患者，MVD后的平均无痛持续时间为3.08年（SD 4.58）年。
应答率和持久性
59例患者中49例（83.1%）在GKRS治疗后达到BNI评分I-III的疼痛缓解。19例（32.2%）患者在第一次随访时无疼痛（BNI评分为I）。GKRS后到BNI评分为IV或V的疼痛复发的中位时间为1.75年。1年、2年和5年BNI评分- IV或V复发的自由率分别为77%、45.9%和30.7%。59例患者中19例（32.2%），再次行补救性GKRS， 2例（3.4%）在补救性GKRS治疗后再次发生MVD。图1描述了47例患者在补救性GKRS后疼痛缓解持久性的Kaplan-Meier曲线，这些患者对补救性GKRS表现出疼痛反应，并且有足够的关于其先前MVD手术的数据。我们还研究了MVD治疗前RFA是否会影响补救性GKRS的反应率。在59例患者中，12例（20.3%）在MVD前接受了RFA。在补救性GKRS后的第一次随访中，这些患者的BNI评分如下：BNI评分为I的4名（33.3%），BNI评分为II的2名（16.7%），BNI评分为III的1名（8.3%），无疼痛反应的5名（41.7%）。相比之下，在47例（79.7%）无既往RFA的患者中，BNI评分为I的患者15例（31.9%），BNI评分为- II的患者5例（10.6%），BNI评分为III的患者22例（46.8%），无疼痛反应的患者5例（10.6%）。统计分析显示，在第一次随访时，没有RFA的患者中有更大比例的患者表现出治疗反应（Fisher精确检验，p = 0.02）。
补救性GKRS后疼痛复发的预测因素
单因素Cox比例风险模型的建立是为了评估所研究的变量如何预测补救性GKRS后疼痛复发，总结于表2。使用舍恩菲尔德残差检查危害的比例性。
单因素分析显示，GKRS治疗后第一次随访疼痛缓解程度（BNI评分I vs BNI评分III）、TN诊断（TN1 vs TN2）、GKRS术后面部麻木程度是补救性GKRS治疗后疼痛复发的预测因子，差异均有统计学意义（p < 0.05）。补救性GKRS治疗后出现面部麻木可降低疼痛复发的风险(HR 0.21, 95% CI 0.05-0.90；P = 0.04)。相反，TN2诊断(vs TN1诊断；HR3.43, 95% ci 1.21-9.71；p = 0.02)和BNI评分为III的疼痛缓解(相对于BNI评分为I；Hr 3.63, 95% CI 1.25-10.57；p = 0.02)，补救性GKRS后疼痛复发风险增加。此外，我们对MVD后早期疼痛复发（24个月内）是否可以预测补救性GKRS术后复发的研究发现，没有统计学意义的预测价值（p = 0.89）。
图2详细描述了这四个变量对补救性GKRS后无痛耐久性的潜在影响，包括Kaplan-Meier曲线和log-rank检验。在进一步的分析中，我们探讨了MVD前RFA对补救性GKRS后疼痛反应持久性的影响。我们发现，MVD之前的RFA不能预测（单变量Cox比例风险回归，p = 0.27）或以其他方式改变（logrank检验，p = 0.24）疼痛反应的持续时间。
在我们探索补救性GKRS之前的因素的基础上，我们还检查了MVD期间血管压迫的存在和类型；然而，在我们的队列中只有22名患者有可用的医疗记录，详述他们术中MVD的发现。其中，仅动脉压迫9例（40.9%），仅静脉压迫5例（22.7%），静脉和动脉双重压迫8例（36.4%）。这个小子集可能不能代表我们更广泛的队列，因此在如此有限的样本上进行推断统计是不可取的。
在单因素Cox比例风险分析中（表2），在多因素Cox比例风险模型中引入了四个p值< 0.20的因素：GKRS时症状持续时间、TN诊断、GKRS后第一次随访时疼痛缓解程度、GKRS后面部麻木。表3总结了47例22例疼痛复发患者构建的最终模型。
在本多因素分析中，只有补救性GKRS术后面部麻木程度和补救性GKRS术后第一次随访疼痛缓解程度（BNI评分I与BNI评分III）具有统计学意义（p < 0.05）。在控制补救性GKRS和TN诊断时TN症状持续时间（TN1 vs TN2）后，补救性GKRS后出现面部麻木的患者疼痛复发的风险较低(HR 0.15, 95% CI 0.03-0.73；P = 0.01)。同样，在补救性GKRS治疗后第一次随访时BNI疼痛评分为III的患者与在补助性GKRS治疗后第一次随访时BNI疼痛评分为I的患者相比，疼痛复发的风险更高(HR 3.64, 95% CI 1.02-12.95；P = 0.04)。
GKRS的毒性
59例患者中有19例（32.2%）在GKRS治疗后出现了不同程度的三叉神经功能障碍。面部麻木是最常见的症状，出现在11例（18.6%）患者中。截至最后一次随访，该系列患者均未经历麻醉疼痛。毒性总结见表4。
讨论：
补救性GKRS治疗后的初始疼痛反应
在本系列研究中，83.1%的初始疼痛缓解率与Wang等人报道的补救性GKRS（79%）一致。报告80%-90%的患者疼痛得到充分缓解。对于初始主要性GKRS，对于补救性MVD发表的系列，文献综述显示70%-100%的患者实现了疼痛缓解。我们报告的最初疼痛反应是相符的。
补救性GKRS治疗后疼痛缓解的持久性
我们报道的中位无痛持续时间（1.75年）与Wang等人报道的补救性GKRS治疗的（1.7年）一致。然而，初始主要性GKRS通常导致较长的中位反应持续时间（5年）。对这种反应持久性降低的一个潜在解释是，一部分MVD后TN复发的患者可能有其他未被识别的病因导致他们的疼痛综合征，如三叉神经神经传导障碍或神经病变，三叉神经自主神经痛，其他脱髓鞘病变，如多发性硬化症，或不太常见的心身疾病。先前的研究表明，非典型疼痛特征，如持续疼痛和灼痛，与MVD后的疼痛复发有关。具有这些非经典面部疼痛特征的患者也被发现对初始主要性GKRS的反应较不持久。部分支持这一点也来自单变量发现，TN2患者比TN1患者更容易经历疼痛复发。关于补救性MVD，据报道，反应的中位持续时间在3至4年之间，这也低于原发性MVD后疼痛缓解的典型持续时间。这一发现强调了治疗MVD后复发性TN的挑战，无论治疗方式如何。
面部麻木作为疼痛缓解的预测因子
在我们的多变量分析中，GKRS治疗后的面部麻木预测了补救性GKRS后疼痛反应的持久性。面部麻木的患者疼痛复发的风险降低。这一发现与研究GKRS后面部麻木和GKRS疗效的文献一致，并支持GKRS后疼痛反应持久性和面部麻木之间的关联适用于初始主要性GKRS和MVD后GKRS治疗的观点。面部麻木的发展可能表明三叉神经的更大一部分受到GKRS的影响，或者一部分患者比其他人对放射更敏感。
MVD后疼痛反应持久性作为补救性GKRS后疼痛缓解的预测因子
MVD疼痛缓解持续时间与补救性GKRS疼痛缓解持续时间无统计学意义。从临床角度来看，这是有意义的，因为患者可以预期，无论他们在初始MVD后何时经历疼痛复发，都可以对补救性GKRS治疗产生类似的反应。
对于MVD 24个月内复发的患者和未复发的患者，尚不清楚TN的潜在不同机制。已经提出了几种机制来解释MVD后疼痛复发。局灶性蛛网膜炎，重新出现的压迫性血管，和其他解剖学因素，如三叉神经根的整体萎缩，都可能增加复发的可能性。因为GKRS直接影响三叉神经神经本身,但治疗可能为MVD失败的患者提供治疗益处，而不管失败的具体潜在机制如何。
MVD之前的RFA作为补救性GKRS后疼痛缓解的预测因子
MVD之前的RFA不能预测补救性GKRS后的无痛持久性。之前没有研究调查MVD失败前的RFA是否影响补救性GKRS后的疼痛结局；然而，在MVD （n = 27）、RFA （n = 8）和GKRS （n = 30）失败手术后的补救性GKRS研究中，三个队列中没有观察到补救性GKRS后疼痛缓解的差异RFA可诱导目标周围神经发生沃勒氏变性。RFA术后疼痛复发可能与周围神经再生有关在RFA失败的情况下，RFA损伤的轴突很可能在疼痛复发时再生。因此，在MVD发生时，有或没有RFA的患者可能具有功能和组织学上相似的三叉神经节。这种相似性可以解释为什么MVD之前的RFA不影响补救性GKRS后疼痛反应的持久性。
虽然MVD前的RFA不能预测术后GKRS无痛持久性，但它确实影响疼痛反应，在MVD前接受RFA的患者中，较大比例的患者对补救性GKRS无反应。这一观察结果与我们机构之前的一项研究结果一致，该研究表明，RFA在GKRS治疗之前降低了治疗反应的可能性这可能是由于这样一个事实，一个矛盾的是，一个完整的神经对放射手术的反应可能比先前被干预损伤的神经更有利。
补救性GKRS的并发症
我们报道的总并发症发生率为35.6%，与Wang等人报道的补救性GKRS（28.5%）一致，不低于初始主要性GKRS(44%)，与补救性MVD（37.3%）相似。然而，与补救性MVD相比，补救性GKRS具有更有利的并发症。重复MVD更可能导致的并发症包括听力损失（2.99%）、脑脊液漏（0.99%）、无菌性脑膜炎（0.50%）、暂时性共济失调（0.99%）、伤口感染（0.99%）、感觉不良（3.48%）和单纯疱疹病毒再激活（4.98%）。其中，听力损失和单纯疱疹病毒再激活可能对患者的生活质量产生长期的负面影响。根据我们的结果，由于重复GKRS更可能发生的并发症包括感觉异常（10.2%），暂时性肿胀（1.7%）和感觉减退（1.7%）。总之，尽管补救性GKRS可能与补救性MVD具有相似的总并发症发生率，但它可能具有更有利的并发症概况。
补救性GKRS治疗在复发性TN手术中的应用
MVD后补救性治疗TN后失败的MVD呈现独特的挑战和机遇。越来越多的文献认为，虽然这些干预措施对治疗复发性TN至关重要，但它们通常无法达到其主要对应部分所提供的疼痛反应或疼痛缓解的持续时间。我们的研究结果支持这一论断；然而，作为一种非侵袭性手术，GKRS在不适合重复手术干预的患者中脱颖而出。Wang等人基于对补救性GKRS治疗结果的分析，也认同了这一观点。MVD后GKRS治疗的毒性率是可以接受的，此外，毒素与先前报道的原发性GKRS相似。这一发现表明GKRS作为一种补救性治疗，在MVD后使用时，与其他手术（如经皮三叉神经根切断术）相比，并发症更少。最后，值得注意的是，在GKRS失败的情况下，第二次甚至第三次应用GKRS会产生相似的反应率、疼痛缓解持久性和毒性特征。这一点很重要，因为在MVD失败后GKRS失败，重复的补救性GKRS可能与救助性GKRS一样有效和安全。
局限性
在本系列中有几个限制。作为一项回顾性队列研究，存在患者选择偏倚。例如，在一个高容量的学术中心，来自MVD的反应率可能与那些在低容量中心经历的不同。此外，虽然这是同类研究中规模最大的，但我们的样本量相对较小，可能缺乏阐明治疗反应和持久性的其他预测因素的能力。例如，MVD期间血管压迫的性质（如动脉压迫）可以预测补救性GKRS后疼痛反应的持久性，因为MVD后的疼痛缓解可能取决于对三叉神经根的血管压迫的存在和类型。然而，鉴于已有的血管检查结果，我们无法研究这一因素。最后，进一步的调查需要更大的队列来比较所有的MVD后疼痛复发的补救治疗。
结论：
补救性GKRS为MVD后复发性TN提供了一种有效、无创的选择，其缓解率与原发性GKRS或MVD相当，并且相对于补救性MVD有良好的并发症。术后面部麻木和初始疼痛反应较好的患者在补救性GKRS后可能会经历更持久的疼痛缓解。
与初始主要性GKRS和补救性MVD相似的疼痛反应，补救性GKRS是MVD后复发TN的合理治疗选择。值得注意的是，即使在GKRS治疗失败后，第二次或第三次应用GKRS治疗已被证明产生与初始救助性GKRS相似的反应率、疼痛缓解持久性和毒性谱；然而，与初始主要性GKRS或补救性MVD相比，补救性GKRS治疗患者的疼痛缓解可能不那么持久。补救性GKRS的总毒性率似乎不低于初始主要性GKRS，与补救性MVD相似。然而，与补救性MVD相比，补救性GKRS可能具有较高的毒性。在既往治疗史因素中，TN2患者（与TN1患者相比）在补救性GKRS后疼痛缓解的持久性较差。此外，在MVD之前有RFA史的患者可能不太可能对补救性GKRS有反应。术后，面部麻木和BNI评分为1分（与BNI评分为III分）的初始疼痛反应在补救性GKRS后可能有更持久的疼痛缓解。此外，无论初始主要性MVD后疼痛缓解的持续时间长短，患者都可能受益于补救性GKRS。简而言之，对于MVD后复发的TN，补救性GKRS是一种有效的、无创的选择，具有与补救性MVD相当的缓解率和良好的并发症。
