《Cancer Treatment Reviews》杂志2011年 11月[37(7):567-78.]刊载美国Rochester大学医学中心的Milano MT1, Usuki KY, Walter KA,等撰写的 《立体定向放射外科治疗和大分割立体定向放射治疗:中枢神经系统正常组织剂量限制。Stereotactic radiosurgery and hypofractionated stereotactic radiotherapy: normal tissue dose constraints of the central nervous system.》（ doi: 10.1016/j.ctrv.2011.04.004.）
单次分割的立体定向放射外科(SRS)和大分割立体定向放射治疗(SRT)是用于治疗颅内和脊柱/脊髓肿瘤和靶区的放射计划和放射治疗技术。颅脑立体定向放射外科(SRS)和立体定向放射治疗(SRT)中，重要的正常组织/结构包括脑干、颅神经、耳蜗和正常脑实质。脊柱立体定向放射外科(SRS)/立体定向放射治疗(SRT)中，重要的正常组织/结构包括脊髓、马尾以及邻近器官。本文综述颅脑或脊髓立体定向放射外科(SRS)/立体定向放射治疗(SRT)的中枢神经系统剂量耐受的临床研究。讨论了剂量、体积、分割和其他相关的临床病理变量的影响，以及所发表数据的局限性。
前言
立体定向放射外科(SRS)和立体定向放射治疗(SRT)是指使用提高靶区精度进行大分割辐射照射的技术。一般来说,使用三维坐标系统更精确定位靶区。立体定向技术可以在常规分割(1.8-2Gy)中使用，而本综述中的立体定向放射治疗(SRT)是指采用大分割，一般进行2-5次分割。
“立体定向(Stereotactic)”一词源自希腊语的“stereos”，意思是指(如三维)立方体(solid)，“taxis”的意思是安排(arrangement),顺序（order） 或方向（orientation）。立体定向放射外科（SRS）是指单次高剂量的辐射照射，被认为具有致肿瘤死亡的（tumoricidal），消融的（ablative）和/或使血管硬化/形成血栓的作用；立体定向放射外科（SRS）治疗会带来相当高的局部控制率。虽然无需侵袭性的外科切除手术，使用高剂量的照射所达到的肿瘤控制率与外科手术的相同，由此产生“放射外科”的术语。尽管治疗是按分割次数进行而非单次照射，立体定向放射治疗(SRT)，也适用到立体定向放射外科(SRS)同样的原理。
典型地说，颅脑立体定向放射外科（SRS）中，将精确的神经外科头架固定在病人的颅骨上，使用连接到头架上的立体定向定位设备，以提高靶区准确度。也有商用的立体定向放射外科(SRS)/立体定向放射治疗(SRT)设备系统可在无需精确的神经外科头架的情况下实现固定。虽然有无数商用的立体定向放射外科(SRS)/立体定向放射治疗(SRT)设备系统;所有这些设备系统的使用都遵循相同的基本原则:(i)病人得到固定，(ii)具有靶向准确性，(iii)高剂量辐射照射、(iv)不均匀的剂量分布具有陡峭的剂量梯度。立体定向放射外科(SRS)/立体定向放射治疗(SRT)的剂量分布通常按最大剂量（maximal dose ）和靶区边缘剂量（ dose to the target periphery）报道。靶区边缘剂量一般为最大剂量的50-80%。使用多个非共面野或多弧非共面野实现剂量分布的不均匀性。靶区精度是指出厂精度（diligent quality）的保证措施，不只包含机器校准和验证的等中心精度，而且也使用如放射物理中心(RPC)生产的仿真体模(anthropomorphic phantoms)对剂量传递和空间精度的外部验证。
相比常规的分割照射(1.8-2 Gy/分割)，使用立体定向放射外科(SRS)/立体定向放射治疗(SRT)治疗照射，由于使用较大、较多的生物有效剂量的分割，绝对的处方辐射剂量较低。放射肿瘤学的一个普遍规律是随着分割规模增加，正常组织有较大的风险出现迟发的并发症。因此，对于大分割立体定向放射外科(SRS)/立体定向放射治疗(SRT)，即使使用立体定向技术用于减少在治疗中正常组织暴露于照射剂量的容积，真正需要关注的是迟发毒副作用的风险。而经典的线性二次方程模型可以用于预测不同剂量计划的等效性，在进行高剂量分割时，公式的效用会打折扣，可能归因于大分割辐射照射后有不同的生物学机制。在预测迟发效果方面，使用线性-二次方程模型的有效性始终是个有争议的问题，因为该模型是由对癌细胞株体外细胞存活率检测所导出的，不能期望其能预测正常组织的体内毒副作用。不同细胞类型的正常组织发生改变和/或损伤是相关的。因此,临床结果数据的重要性对评估立体定向放射外科(SRS)/立体定向放射治疗(SRT)治疗后的迟发并发症风险是最重要的。
对于颅脑立体定向放射外科(SRS)/立体定向放射治疗(SRT)，重要的正常组织/结构包括脑干、颅神经、耳蜗和正常脑实质。对于脊髓立体定向放射外科(SRS)/立体定向放射治疗(SRT)，重要的正常组织/结构包括脊髓，马尾以及邻近的器官。本文综述了临床研究的进展，颅脑或脊髓立体定向放射外科(SRS)/立体定向放射治疗(SRT)后的中枢神经系统的剂量耐受性，从放射计划中与可测量获得的剂量指标相关的毒副作用。作者根据特定的中枢神经系统正常组织的剂量限制提供毒副作用评估，有多名作者合作，深入查阅有关放射对正常组织作用的文献， 对已发表的《临床正常组织效应的定量》(QUANTEC)的分析中提出的推荐进行讨论。
视神经和视交叉
视神经和视神经交叉将视觉传递到视觉皮层。与辐射相关的视神经和视交叉的毒副作用会导致视敏度下降（diminished visual acuity），视野缺损或视力下降，一般发生在辐射照射后的3年内。SRS/SRT治疗中视觉通路的耐受性的数据主要来源于因海绵状窦脑膜瘤或垂体腺瘤治疗的患者。20世纪90年代的数据表明，视神经和视交叉受照最大剂量< 8Gy导致出现症状性视神经病变损害的风险发生率很低(0-1%)；受照最大剂量> 8-10Gy，特别是受照>12Gy，导致出现症状性视神经病变损害的风险高得令人难以接受(图1)，患者先前就出现的视力减退是造成视力进一步丧失的更可能的危险因素。相对较早的研究中包括使用基于CT定位进行剂量规划(与基于MRI/CT进行定位的剂量计划对比)存在的缺点和使用旧的剂量计划算法，其中计算得等剂量曲线是覆盖在CT图像上。更多的现代研究提出视觉通路受照10-12Gy的最大剂量耐受性良好。出现状性视神经病变损害的风险较低(0-3%)，有视敏度下降（decreased visual acuity）、视力减弱（anopsia）、或视力丧失；在大多数研究系列中，最大剂量> 12-15Gy的毒副作用风险的结果高得难以接受(图1)，虽然并非所有患者都会出现。同样，受照剂量< 10-12戈瑞后，至少2项研究显示在视野测试中没有出现明显的视觉下降。(与SRS对比)分割SRT的适应症及相关风险还没有完全清楚，有人建议视觉通路受照的最大剂量为2次分割12Gy或3次分割15Gy瑞，导致视神经病变的风险可以被忽略不计。在2个初步研究中，靶区与视觉通路的距离在2毫米范围内，最大的视觉通路最大受照剂量为每次分割5Gy，共3-5次分割。在一项研究中，34例患者中只有1例(中位数随访期29个月)，(在没有肿瘤进展的证据的情况下)，于第三次放射外科治疗后6个月(及多次经蝶入路切除和分割放射治疗后出现视力丧失)。所建议的使用大分割SRT而不是单次SRS治疗的适应证包括包括放射治疗靶区包绕视觉通路， 和/或靶区有相对较高的放射生物学α/β比值。然而，在这些情况下，使用大分割SRT与常规分割放疗作对比，并不十分清楚。既望常规分割照射的作用(即全脑照射)中视神经/视交叉对放射外科治疗的耐受性，也就是指既望的治疗剂量和治疗开始后持续的时间等方面，都缺乏了解。
图1.总结视交叉/视神经最大受照剂量与SRS后视觉障碍风险相关的分析研究。绿色代表视交叉/视神经受照最大剂量导致较低(< 1-3%)的视神经病变损害的风，值得注意的是，黄色代表最大剂量预期会导致可忽略不计的风险，红色代表最大剂量会导致难以接受的相当高的视神经病变损害的风险。在研究总结中，所有的端点为粗算(相对精算的)结果，除非明确说明。*3年精算发病率，§进行SRS治疗加上分割照射后，一个病例出现视神经病变损害。在Mayo Clinic的研究中，所有的病人在此之前都接受过手术。NA =不适用，VEP =视觉诱发电位，VFT =视野测试。
根据已发表的文献，视神经和视交叉受照最大剂量<10 -12Gy所导致的视神经病变损害风险最小(<1%)。这同最近的QUANTEC综述的内容是一致的，该综述中作者指出受照最大剂量<8Gy，视神经病变损害的风险最小，而受照最大剂量在12-15Gy，风险约为10%。
海绵窦内的颅神经:动眼、滑车、三叉第1、2支和外展神经
动眼、滑车、外展神经（第III、IV和VI对颅神经）控制眼睛的眼外肌，三叉神经第一和第二支（V1和V2对颅神经)控制面部中上部的感觉。动眼、滑车、外展神经（第III、IV和VI对颅神经）的神经病变损害会导致注视麻痹（paralysis of gaze）(眼球斜视的方向取决于受影响的肌肉)和/或复视。三叉神经（第V对颅神经）病变会导致面部麻木或神经性疼痛。这些颅神经对SRS/SRT治疗的耐受性的数据主要来源于因海绵窦脑膜瘤和垂体腺瘤治疗的病人。在海绵窦脑膜瘤患者中，治疗前出现颅内神经病变损害很常见。放射治疗由于有较好的毒副作用和肿瘤控制，是比手术更好的治疗方法。事实上，放射外科会导致<5%的患者第III-VI对颅神经出现病变损害，虽然毒副作用的结果各不相同，已报道在一些研究中发生率为>5%，甚至>10%，猜测大概是由于肿瘤的差异、患者或治疗特征、和/或毒副作用评估所造成。有报道第III-VI对颅神经功能障碍恢复较差和/或新的神经功能障碍进展的预测因素包括放射外科治疗前手术史，放射外科治疗前症状持续时间更长(即>1年)，脑干受压，肿瘤体积较大，和(相对于部分性)完全的神经功能障碍。
海绵窦内的神经毒副作用似乎不存在剂量-效应关系，因为临床神经病变损害很罕见，尽管可能在通常规定的剂量之外存在剂量-效应关系。有趣的是，在治疗听神经瘤时（如下所述），在三叉神经第一支和第二支进入海绵窦分叉之前(可能由于脑干毒副作用引起)，三叉神经看起来确实对放射的毒副作用很敏感。
非常小的体积德三叉神经，或位于或靠近三叉神经根入脑干去（the root entry Zone)，可耐受70-90Gy的剂量，治疗后出现三叉神经病变面部麻木的风险较低(< 5-15%)。由于第III-IV对颅神经出现神经瘤的罕见性，事实上，这些病人经常伴有颅神经功能障碍，缺乏这些神经进入海绵窦前的耐受数据。
颈动脉
颈动脉也经过海绵窦。颈动脉狭窄，血栓形成或闭塞，可能会导致脑梗死，据报道，脑梗死是一种罕见的放射外科（SRS）治疗后的并发症，受照最大剂量> 20-23Gy后会发生。
听力:听神经、脑干、耳蜗
听觉的重要组成部分包括脑干、听神经(第VIII对颅神经）和耳蜗，易受辐射毒副作用影响。
这些(与听觉相关的)结构的SRS/SRT耐受射线的数据主要来源于因听神经瘤接受治疗的患者。值得注意的是，事实上，由于听力丧失往往是一个渐进的过程，而伴随着的检测高度依赖于听力评估的频率，解释这些资料是复杂的。此外,
一些因素可能导致听力丧失，包括来自肿瘤的影响，来自治疗的影响，以及正常与衰老相关的听力丧失。
听力丧失与医生的处方肿瘤边缘剂量有关。来自匹兹堡和Komaki城市医院分别提供的163例和90例可供评估的患者的资料中，显示听神经瘤的周边剂量在12-13Gy,两组研究中有很高的比例出现听力丧失（图2）。
图2.总结分析听神经瘤边缘剂量与SRS后听力障碍的风险的相关关系的研究。绿色代表听神经瘤边缘剂量与较高的听觉保留率有关，而红色代表难以接受的较高的听觉丧失的发生率。*随时间推移，SRS的剂量由18-20递降至16-18再到14-16。在预测听力丧失方面，剂量具有显著意义(p < 0.006)。p < 0.001(Fisher’s exact test)。
在这两项研究中，患者都接受了听力图测试（audiogram testing），确定是否存在有效听力损失（serviceable hearing），(定义是指语言识别>50%，纯音平均<50分贝);匹兹堡大学的研究也报道了可测试的听力丧失的下降速度，也报告了精算的听力保留结果(图2)。因为听力丧失是一个持续的过程，精算的听力保留结果比粗算的听力保留结果更有意义。数十项其他的研究(太多以至于无法详述)也评估了听神经瘤接受SRS治疗后的听力结果。一项系统文献综述纳入45篇文章，4234例患者，证实12-13Gy的剂量限制，而发现年龄和肿瘤大小无显著影响。
目前还不清楚与听力丧失有关的结构的剂量限制究竟涉及听神经，耳蜗或脑干。一般来说，处方剂量增加，所有这些结构的受照剂量也会相应增加，尽管在个案基础上，(位于桥小脑角的肿瘤对比单纯的管内型肿瘤)可能存在相对差异。来自匹兹堡大学针对77名患者的研究中，随访6-40个月，患者耳蜗轴（耳蜗中心）受照最大剂量4.2Gy相比<4.2 Gy，(听力测定)可测量听力丧失的较大风险
存在显著性差异(p = 0.022)。在一项来自Nijmegen大学的对69例患者的研究中，SRS治疗后3-56个月(平均14.2个月)评估所测得的纯音听阈均值（pure tone average）的变化与耳蜗受照最大剂量显著相关(p < 0.05) 。法国进行的一项针对74例患者的研究中，随访>3年，耳蜗受照剂量是唯一与治疗结果相关的变量，可以预测听力保留；耳蜗受照剂量<4Gy和>4Gy的精算的5年听力保留率分别为90%，和62%。相对于出现听力减退的，有几项研究比较稳定(或改善的)听力的患者耳蜗最大剂量，尽管结果存在相互矛盾。来自韩国的一项小型(25例患者)回顾性研究分析，随访29-77个月(中位数49个月)，比较出现和未出现进展发生可测量听力丧失的患者的听神经、耳蜗和脑干(耳蜗核)的受照剂量，只有脑干(中位耳蜗核受照最大剂量11.1对比6.9 Gyp = 0.033)存在显著差异。
有几项研究考察了分割(3-10次分割)SRT治疗听神经瘤。来自，随访期(一般< 3-5年)有限的初步数据，这些患者与单次SRS治疗比较，治疗后的肿瘤控制率和听力保留率相似。在一项对385例患者中位数随访41个月的研究中，5次分割耳蜗受照最大剂量<5.7Gy,与耳蜗受照最大剂量>5.7Gy的相比，与有较好的可测得的听力保留相关(p = 0.07)。相比SRS，较大的肿瘤接受分割SRT可能更会受益，尽管什么时候使用大分割SRT，什么时候使用常规分割照射并不清楚。
根据发表的文献，桥小脑角肿瘤周边剂量<12-13Gy，出现听力丧失的风险最小；进一步递增剂量会产生的作用，要考虑听力保留和肿瘤控制，尚不清楚。此外，最大限度地限制耳蜗受照最大剂量6Gy和中央耳蜗受照剂量4-5Gy，与更好的听力结果有关。QUANTEC的作者建议限制单次SRS治疗的周边剂量在12-14Gy，并建议按3-7次分割21-30Gy进行SRT治疗，尽管已知的SRT的资料有限。
面部感觉和面部肌肉:三叉神经、面神经分别支配
在穿过茎突乳突孔（stylomastoid foramen）出颅底之前，面神经出脑干进入岩骨穿过内耳道，与听神经贴得很近。对面神经造成的放射性毒副作用会使部分面神经瘫痪(完全性的面神经瘫痪极为罕见)。三叉神经在面听神经的上面和内侧进入脑干，在离开颅底部之前分叉成3个部分。从治疗的听神经瘤患者的研究中有大量的关于三叉神经和面神经耐受SRS/SRT治疗的资料。听神经瘤周边剂量超过12-13Gy与面神经瘫痪和三叉神经病变损害的风险显著增加相关，会造成面部疼痛或麻木(图3和图4)。周边剂量增加，听神经瘤长度增加(三叉神经和面神经受照长度的替代物)，既往肿瘤切除手术史，脑干受照最大剂量较高，和较陈旧的剂量计划软件，已经显示会增加三叉和面神经的毒副作用发生率。和听觉一样，目前尚不清楚毒副作用究竟是神经性或脑干的放射性损伤所致，或两者兼而有之。在一项研究中，脑干受照最大剂量较高(>16Gy)是比较显著的因素。
图3.总结分析听神经瘤边缘剂量与SRS后三叉神经功能障碍的风险的相关关系的研究。绿色表示听神经瘤边缘剂量与较高的无三叉神经疼痛麻木发生率相关，红色表示毒副作用发生率高得令人难以接受。，包括，216例(n = 3例)患者出现短暂的面部麻木，三叉神经痛(n = 2)，偶尔面部疼痛(n = 3)。肿瘤局限于管内的患者不会出现三叉神经功能障碍。
根据发表的文献，以周边剂量<12-13Gy治疗桥小脑角肿瘤，发生三叉和面神经毒副作用的风险最小；要考虑到既保留三叉和面神经功能又能控制肿瘤，进一步降低剂量递增的作用，仍不清楚。
图4.总结分析听神经瘤边缘剂量与SRS后面神经毒副作用的相关关性的研究。绿色表示听神经瘤边缘剂量与较高的无面肌无力的发生率相关(美国匹兹堡大学使用客观House-Brackman评分)，红色表示毒副作用的发生率高得令人难以接受。*没有病人进展出现完全的面神经麻痹。没有永久性对比暂时性面瘫的报告。
